المعالجة المناعية للسرطان

(تم التحويل من Cancer immunotherapy)
المعالجة المناعية للسرطان
Intervention
Peptide bound to Rituximab FAB.png

المعالجة المناعية للسرطان (وتسمى أحياناً علم الأورام المناعي)، هي استخدام الجهاز المناعي لعلاج السرطان.[1] تستغل هذه المنهجية حقيقة أن الخلايا السرطانية عادة ما تمتلك جزيئات على سطحها يمكن للجهاز المناعي الكشف عنها، والتي تُعرف بمستضدات الأورام؛ وعادة ما تكون پروتينات أو جزيئات دقيقة أخرى (مثل الكربوهيدرات). يمكن تصنيف المعالجة المناعية كمعالجة نشطة، سلبية، أو هجينة (نشطة وسلبية). توجه المعالجة المناعية النشطة الجهاز المناعي لمهاجمة خلايا الورم باستهداف مستضدات الأورام. تحسن المعالجة المناعية السلبية الاستجابات القائمة المضادة للأورام وتشمل استخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، الخلايا اللمفاوية والسيتوكينات.

من بين هذه المعالجات، تمت الموافقة على المعالجات المتعددة للأجسام المضادة في دوائر مختلفة لعلاج مجموعة واسعة من السرطانات.[2] الأجسام المضادة هي پروتينات ينتجها الجهاز المناعي التي ترتبط بالمستضد المستهدف على سطح الخلية. عادة ما يستخدمها الجهاز المناعي لمحاربة الممراضات. كل جسم مضاد محدد بپروتين واحد أو بضعة پروتينات. تلك الأجسام المضادة التي ترتبط بمستضدات الأورام هي التي تعالج السرطان. مستقبلات سطح الخلية هي أهداف شائعة للمعالجات بالأجسام المضادة وتشمل CD20، CD274 وCD279. بمجرد أن يرتبط بمستضد السرطان، قد تحث الأجسام المضادة antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity، تنشط جملة المتممة، أو تمنع المستقبل من التفاعل مع ربيطته، وتؤدي جميعاً إلى موت الخلية. وتشمل الأجسام المضادة المعتمدة ألمتوزوماب، إپيليموماب، نيڤولوماب، أوفاتوموماب وريتوكسيماب.

عادة ما تنطوي المعالجات الخلوية النشوة على إزالة الخلايا المناعية من الدم أو من الورم. تُخصص هذه للأورام المستنبتة في المعمل ويتم إعادتها للمريض عندما يهاجمه الورم؛ بدلاً من ذلك، يمكن هندسة الخلايا المناعية وراثياً لتناسب مستقبل لورم معين، واستنباته ثم إعادته للمريض. الخلايا التي قد تستخدم بهذه الطريقة هي [[خلية قاتلة طبيعية|خلايا قاتلة طبيعيةي]، خلايا قاتلة منشطة لليمفوكين، خلايا تائية قاتلة وخلايا متغصنة.


فهرست

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

المعالجة المناعية الخلوية

المعالجة الخلوية المتغصنة

Blood cells are removed from the body, incubated with tumour antigen(s) and activated. Mature dendritic cells are then returned to the original cancer-bearing donor to induce an immune response.

تثير المعالجة الخلوية المتغصنة الاستجابات المضادة للأورام بتسخير الخلايا المتغصنة لتقديم مستضدات الأورام للخلايا اللمفاوية، التي تقوم بتنشيطهم، وتجهيزهم لقتل الخلايا الأخرى التي تمثل المستضد. الخلايا المتغصنة هي الخلايا المقدمة للمستضد في الجهاز المناعي للثدييات.[3] في علاج السرطان تساعد الخلايا المتغصنة على استهداف مستضدات السرطان.[4] المعالجة السرطانية المعتمدة الوحيدة التي تعتمد على الخلايا المتغصنة هي سيپوليسل-ت.

ومن طرق تحريض الخلايا المتغصنة لتقديم المستضدات الورمية هي التطعيم بالمنحلات الورمية ذاتية المنشأ[5] أو الپپبتيدات القصيرة (أجزاء صغيرة من الپروتين والتي تتوافق مع المستضدات الپروتينية على الخلايا السرطانية). عادة ما تُعطى هذه الپپتيدات مع مواد مساعدة (مواد مولدة للمناعة) لزيادة المناعة والاستجابات المضادة للأورام. وتتضمن المواد المساعدة الأخرى الپروتينات أو المواد الكيميائية الأخرى التي تجذب و/أو الخلايا المتغصنة النشطة، مثل عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة الأكولة (GM-CSF).

كما يمكن تنشيط الخلايا المتغصنة في المعمل بجعل الخلايا الورمية تعبر عن عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة الأكولة أو بعدوى الخلايا الورمية بالڤيروس المحلل للأورام الذي يعبر عن عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة الأكولة.

وهناك استراتيجية أخرى هي إزالة الخلايا المتغصنة من دم المريض وتنشيطها خارج الجسم. تُنشط الخلايا المتغصنة في وجود مستضدات الأورام، والتي قد تكون پپتيد/پروتين لورم محدد واحد أو منحل خلية ورمية (محلول من الخلايا الورمية المتكسرة). يتم غرس هذه الخلايا (مع مواد مساعدة اختيارية) واثارة الإستجابة المناعية.

تتضمن المعالجات بالخلايا المتغصنة استخدام الأجسام المضادة التي ترتبط بالمستقبلات الموجودة على سطح الخلايا المتغصنة. قد تُضاف المستضدات للجسم المضاد ويمكنها أن تحفز الخلايا المتغصنة على النضوج وتوفر المناعة ضد الورم. مستقبلات الخلايا المتغصنة مثل TLR3، TLR7، TLR8 أو CD40 تستخدم كأهداف للأجسام المضادة.[4]

الأدوية المعتمدة

اعتمد السيپوليسل-ت Sipuleucel-T (الپروڤنج Provenge) كعلاج لسرطات الپروستاتا المقاوم للإخصاء في 2010. يتضمن العلاج إزالة الخلايا المقدمة للمستضد من الدم عن طريق فصاد كرات الدم البيضاء واستنباتها مع الپروتين الاندماجي PA2024 المصنوع من عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة الأكولة وفسفاتاز حمضي پروستاتي واعادة غرسهما. تُكرر هذه العملية ثلاث مرات.[6][7][8][9]

المعالجة الخلوية لمستقبلات المستضد الكيميري

الأدوية المعتمدة

تيساجنلسلوسيل Tisagenlecleucel (كيمريا Kymriah)، هو علاج بمستقبلات المستضدات الكيميرية، والذي اعتمدته ادارة الغذاء والدواء في 2017 لعلاج لوكيميا الأرومة اللمفاوية الحادة.[10] يقوم هذا العلاج بإزالة الخلايا السلبية CD19 (خلايا بائية) من الجسم بما في ذلك الخلايا المريضة، لكن يشمل ذلك ايضاً الخلايا المنتجة للأجسام المضادة الطبيعية.

أكسيكابتاجين سيلولوسيل Axicabtagene ciloleucel (ياسكارتا Yescarta)، هو علاج بمستقبلات المستضدات الكيميرية آخر، اعتمد في 2017 لعلاج لمفوما الخلية البائية الكبيرة المنتشرة.[11]


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

معالجة الأجسام المضادة

هناك أشكال كثيرة من الأجسام المضادة التي يمكن هندستها وراثياً.

الأجسام المضادة هي مكون أساسي في الاستجابة المناعية المتكيفة، وتلعب دوراً رئيسياً في التعرف على المستضدات الخارجية وتحفيز الاستجابة المناعية. الأجساب المضادة هي پروتينات على حرف Y تُنتجها بعض الخلايا البائية وتتكون من منطقتين: الشدفة الرابطة للمستضد (Fab)، والتي ترتبط بالمستضدات، ومنطقة الشدفة المتبلورة (Fc)، والتي تتفاعل مع ما يعرف بمستقبلات الشدفة المتبلورة والتي يتم التعبير عنها على سطح أنواع الخلايا المناعية المختلفة بما في ذلك الخلايا البلعمية، الخلايا المتعادلة وخلايا القاتلة الطبيعية. وتتضمن العديد من أنظمة المعالجة المناعية الأجسام المضادة. يتم هندسة الجسم المضاد وحيد النسيلة وراثياً وتوليد أجسام مضادة لمستضدات محددة، مثل تلك التي تُقدم على أسطح الأورام. تختص هذه الأجسام المضادة مستضدات الأورام، ويمكن حينئذ حقنها في الورم.

أنواع الأجسام المضادة

المترافقة

النوعان المستخدمان في علاجات السرطان:[12]

  • الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المجردة: وهي أجسام مضادة بدون عناصر مضافة. تستخدم معظم علاجات الأجسام المضادة هذا النوع من الأجسام المضادة.
  • الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المترافقة: وتكون مرتبطة بجزيء آخر، الذي قد يكون سمي أو مشع. المواد الكيميائية السامة هي تلك المواد التي تستخدم كأدوية في العلاج الكيميائي، لكن يمكن استخدام ذيفانات أخرى. يرتبط الجسم المضاد بمستضدات محددة على سطح الخلايا السرطانية، موجهة لعلاج الورم. يشار للأجسام المضادة المرتبطة بالمركب المشع باسم radiolabelled. الأجسام المضادة المرتبطة بمادة كيميائية أو ذيفان مناعي تسمى بجزيئات أو ذيفانات العلاج الكيميائي، على التوالي.[13]

مناطق الشدفات المتبلورة

قدرة الشدفات المبتلورة على الارتباط بمستقبلاتها ذات أهمية كبيرة لأنها تسمح للأجسام المضادة بتنشيط الجهاز المناعي. وتتنوع مناطق الشدفات المتبلورة: تتواجد في عدة أنواع فرعية ويمكن أن تشهد المزيد من التعديل، على سبيل المثال بإضافة السكريات في عملية تسمى الگلكزة. التغيرات في منطقة الشدفة المتبلورة قد تعكس قدرة الجسم المضاد على الارتباط بمستقبلات الشدفة المبتلورة، by extension، سيحدد نوع الاستجابة المناعية التي يطلقها الجسم المضاد.[14] الكثير من أدوية العلاج المناعي للسرطان، ومنها مثبطات الپروتين المبرمج-1 والپروتين المبرمج-2 (PD-1 and PD-L1 inhibitors)، هي عبارة عن أجسام مضادة. على سبيل المثال، حاصرات نقاط التنظيم المناعي التي تستهدف الپروتين المبرمج-1 (PD-1) هي أجسام مضادة معينة مصممة للارتباط مع PD-1 المعبر عنها بواسطة الخلايا التائية والتي تعيد تنشيط هذه الخلايا للقضاء على الأورام.[15] الأدوية المضادة للپروتين المبرمج تحتوي فقط على منطقة الشدفة الرابطة للمستضد والتي ترتبط مع الپروتين المبرمج ومنطقة الشدفة المتبلورة أيضاً. تشير الأعمال التجريبية إلى أن مقدار الشدفة المتبلورة في أدوية المعالجة المناعية للسرطان يمكنه أن يؤثر على نتيجة العلاج. على سبيل المثال، الأدوية المضادة للپروتين المبرمج-1 المحتوية على مناطق الشدفة المبتلورة والتي ترتبط بالمستقبلات المثبطة للشدفة المتبلورة يمكنها أن تخفض من فعالية العلاج.[16] أظهرت الدراسات التصويرية أن منطقة الشدفة المتبلورة في الأدوية المضادة للپروتين المبرمج-1 ترتبط بمستقبلات الشدفة المتبلورة الموجودة على البلاعم المرتبطة بالورم. تتخلص هذه العملية من الأدوية عن طريق أهدافها المرجوة (على سبيل المثال جزيئات الپروتين المبرمج-1 الموجودة على سطح الخلايا التائية) وتحد من فعالية العلاج.[17] علاوة على ذلك، فإن الأجسام المضادة التي تستهدف co-stimulatory protein CD40 تتطلب التفاعل مع مستقبلات الشدفات البلورية المختارة لتحقيق الفعالية العلاجية المثلى.[18] تؤكد هذه الدراسات على أهمية حالة الشدفات المتبلورة في الاستراتيجيات المستهدفة مناطق التنظيم المناعي المعتمدة على الأجسام المضادة.


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

التوازن البشري/المؤنسن

يشار للأجسام المضادة أيضاً بالأجسام المجرذنة، الكيمرية، المؤنسنة والبشرية. الأجسام المضادة المجرذنة تأتي من أنواع مختلفة وتحمل مخاطر رد فعل مناعي. تحاول الأجسام المضادة الكيمرية تقليل توليد مناعة الأجسام المضادة الجرذانية باستبدال جزء من الجسم المضاد بالجزء البشري المناظر له، والذي يعرف بالمنطقة الثابتة. الأجسام المضادة المؤنسنة تكاد تكون بشرية بالكامل؛ عدا مناطق التحديد المكملة في المناطق المتغيرة والتي تستخلص من الجرذان. تُنتج الأجسام المضادة البشرية باستخدام الدنا البشري الغير معدل.[13]

Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity. When the Fc receptors on natural killer (NK) cells interact with Fc regions of antibodies bound to cancer cells, the NK cell releases perforin and granzyme, leading to cancer cell apoptosis.

آليات موت الخلية

سمية الخلية المعتمدة على الأجسام المضادة بوساطة الخلية (ADCC)

سمية الخلية المعتمدة على الأجسام المضادة بوساطة الخلية (ADCC) تتطلب ارتباط الأجسام المضادة بأسطح الخلية المستهدفة. تتشكل الأجسام المضادة من منطقة الارتباط (الشدفة الرابطة للمستضد) ومنطقة الشدفة المتبلورة التي يمكن لخلايا الجهاز المناعي التعرف عليها عن طريق مستقبلات الشدفة المتبلورة السطحية. تتواجد مستقبلات الشدفة المتبلورة على الكثير من خلايا الجهاز المناعي، ومنها الخلايا القاتلة الطبيعية. عندما تواجه الخلايا القاتلة الطبيعية الخلايا المغلفة بالجسم المضاد، تتفاعل مناطق الشدفة المتبلورة للجسم المضاد مع مستقبلات الخلايا الشدفية لديها، لتطلق الپروفورين والگرانزيم ب لقتل الخلية الورمية. ومن أمثلتها ريتوكسيماب، أوفاتوموماب، وألمتوزوماب. الأجسام المضادة قيد التطوير عكست مناطق الشدفة المتبلورة ذات التقارب الأعلى لنوع معين من مستقبلات الشدفة المتبلورة، FcγRIIIA، والذي يمكن أن يزيد بشكل كبير من الفعالية.[19][20]

المتممة

يتضمن الجهاز المتمم پروتينات الدم التي يمكن أن تتسبب في موت الخلية بعد ارتباط الجسم المضاد بسطح الخلية (المسار المتمم الكلاسيكي، من بين طرق التنشيط المتمم). يتعامل الجهاز المناعي بصفة عامة مع الممرضات الخارجية، لكن يمكن تنشيطه بالأجسام المضادة المعالجة في حالة السرطان. يمكن تحفيز الجهاز المناعي إذا كان الجسم المضاد كيمرياً، مؤنسناً أو بشرياً؛ طالما يحتوي على منطقة الشدفة المتبلورة IgG1. يمكن أن يؤدي المتمم إلى موت الخلية عن طريق تنشيط معقد مهاجمة الغشاء، الذي يُعرف سمية الخلايا المعتمد على المتمم؛ تعزيز سمية الخلية المعتمدة على الأجسام المضادة بوساطة الخلية؛ وسمية الخلايا الخلوية المعتمدة على CR3. تحدث سمية الخلايا المعتمدة على المتمم عندما ترتبط الأجسام المضادة بسطح الخلية السرطانية، يرتبط معقد مهاجمة الغشاء 1 بهذه الأجسام المضادة وبعد ذلك يتم تشكيل مسام الپروتين في غشاء الخلية السرطانية.[21]

الأجسام المضادة المعتمدة من ادارة الغذاء والدواء

المعالجة المناعية للسرطان: الأجسام المضادة وحيدة النسيلة[12][22]
الجسم المضاد الاسم التجاري النوع الهدف تاريخ الاعتماد العلاج المعتمد
ألمتوزوماب Alemtuzumab كامپاث Campath مؤنسن CD52 2001 الخلية البائية اللوكيميا الليمفاوية المزمنة (CLL)[23]
أتزوليزوماب Atezolizumab تكنتريك Tecentriq مؤنسن PD-L1 2016 سرطان المثانة [24]
أڤلتوماب Avelumab باڤنكيو Bavencio بشري PD-L1 2017 سرطانة خلايا مركل المبنثة[25]
إپيليموماب Ipilimumab يرڤوي Yervoy بشري CTLA4 2011 الميلانوما المنبثة[26]
أوفاتوموماب Ofatumumab أرزيرا Arzerra بشري CD20 2009 اللوكيميا النقوية الوحيدية المزمنة المقاومة للعلاج[27]
نيڤولوماب Nivolumab أوپديڤو Opdivo بشري PD-1 2014 الميلانوما المنبثة أو الغير قابلة للاستئصال، سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة الحرشفية، سرطانة الخلايا الكلوية، سرطان القولون والمستقيم، سرطانة الكبد، لمفومة هودجكن الكلاسيكية[28][29]
پمبروليزوماب Pembrolizumab كايترودا Keytruda مؤنسن PD-1 2014 الميلانوما المنبثة[28]
ريتوكسيماب Rituximab ريتوكسان، مابثـِرا Rituxan, Mabthera كيميري CD20 1997 اللمفوما اللاهودجكينية[30]
دورڤالوماب Durvalumab إمفينزي Imfinzi بشري PD-L1 2017 سرطان المثانة[31] سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة[32]


الألمتوزوماب

الألمتوزوماب Alemtuzumab (كامپث-1 إتش Campeth-1H)، هو جسم مضاد وحيد النسيلة مؤنسن IgG1 مضاد-CD52 يستخدم لعلاج اللوكيميا الليمفاوية المزمنة المقاومة-للفلودارابين، اللمفوما الججلدية تائية الخلايا، لمفوما محيطية تائية الخلايا وT-cell prolymphocytic leukemia. يوجد CD52 في أكثر من 95% من خلايا الدم اللمفاوية المحيطية (سواء خلايا تائية أو بائية) والخلايا الوحيدة، لكن عملها في الخلايا اللمفاوية غير معروف. ترتبط بـCD52 وتطلق أثره السمي الخلوي عن طريق آليات التثبيت المتمم وADCC. بسبب هدف الجسم المضاد (خلايا الجهاز المناعي) فإن التطبيقات الشائعة للعلاج بالألمتوزوماب هي العدوى، التسمم وكبت نقى العظم.[33][34][35]

الأتزوليزوماب


الدورڤالوماب

الدورڤالوماب Durvalumab (إمفينزي Imfinzi)، هو جسم مضاد وحيد النسيلة G1 kappa (IgG1κ) مناعي بشري يمنع تفاعل موت الخلايا المبرمجة ligand 1 (PD-L1) مع جزيئات PD-1 وCD80 (B7.1). تم اعتماد الدورڤالوماب لعلاج الحالات المصابة بلمفوما الظهارة البولية المتقدمة أو المنبثة الذين:

  • حدث لهم تقدم في المرض أثناء أو في أعقاب العلاج الكيميائي المحتوي على الپلاتنيوم.
  • حدث لهم تقدم في المرض في غضون 12 شهر من العلاج المساعد الجديد أو العلاج المساعد مع العلاج الكيميائي المحتوي على الپلاتنيوم.

الإپيليموماب

الإپيليموماب (إيرڤوي Yervoy) هو جسم مضاد IgG1 بشري يرتبط بپروتين CTLA4 السطحي. في الخلايا التائية الطبيعية فسيولوجياً يُنشط بإشتراتين: ارتباط مستقبل الخلايا التائية مع مستضد-معقد توافق الأنسجة الرئيسي، وارتباط مستقبل الخلايا التائية السطحي CD28 مع الپروتين CD80 أو CD86. ارتباط CTLA4 مع الپروتين CD80 أو CD86، يحول دون ارتباط CD28 بهذه الپروتينات السطحية وبالتالي ينظم نشاط الخلايا التائية سلبياً.[36][37][38][39]

يحتاج الجهاز المناعي إلى الخلايا التائية القاتلة لمهاجمة خلايا الميلانوما. يمكن لبعض الخلايا القاتلة المثبطة لنشاط الميلانوما إنتاج استجابات فعالة مضادة للأمراض. قد يتسبب الإپيلوموماب في تحويل نسبة الخلايا التائية التنظيمية إلى خلايا تائية قاتلة من أجل زيادة الاستجابة المضادة للأورام. تثبت الخلايا التائية التنظيمية الخلايا التائية الأخرى، مما قد يفيد الورم.[36][37][38][39]

النيڤولوماب

الأوفاتوموماب

الأوفاتوموماب هو جسم مضاد IgG1 بشري من الجيل الثاني والذي يرتبط مع CD20. يستخدم الأوفاتوموماب لعلاج اللوكيميا الليمفاوية المزمنة لأن الخلايا السرطانية للوكيميا الليمفاوية المزمنة عادة ما CD20-expressing B-cells. على عكس الريتوكسيماب، والذي يرتبط بعقدة ضخمة من الپروتين CD20، يرتبط الأوفاتوموماب بعقدة صغيرة منفصلة. قد يفسر هذا الخصائص المختلفة لهما. مقارنة بالريتوكسيماب، يحث الأوفاتوموماب سمية الخلايا المعتمدة على المتمم عند تناول جرعات منخفضة مع توليد المناعة المنخفض.[40][41]

الپمبروليزوماب

تم اعتماد الپمبروليزوماب كعلاج من الخط الأول للحالات المصابة بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المنتشرة الذي تمتلك أورامه تعبير PD-L1 مرتفع كما حدده اختبار ادارة الغذاء والدواء المعتمد.

الريتوكسيماب

الالريتوكسيماب هو جسم مضاد وحيد النسيلة كيميري IgG1 مخصص لـCD20 تم تطويره من جسمه المضاد الأم إبريتوموماب. كما هو الحال مع الإبريتوموماب، يستهدف الريتوكسيماب الـCD20، مما يجعله فعالاً في علاج بعض أورام الخلايا البائية الخبيثة. وتشمل اللمفومات العدوانية والغير مؤلمة مثل لمفوما الخلية البائية الكبيرة المنتشرة واللمفوما الجريبية وسرطانات الدم مثل اللوكيميا الليمفاوية المزمنة. على الرغم من أن عمل CD20 غير معروف نسبياً، فإن CD20 قد يكون قناة كالسيوم تسهم في تنشيط الخلايا البائية. نمط عمل الجسم المضاد يتم بشكل أساسي عن طريق تحريض ADCC وcomplement-mediated cytotoxicity. وتشمل الآليات الأخرى موت الخلايا المبرمج [مطلوب توضيح] وإيقاف النمو الخلوي. كما يزيد الريتوكسيماب من حساسية الخلايا البائية السرطانية للعلاج الكيميائي.[42][43][43][44][45][46]

معالجة السيتوكين

السيتوكينات هي پروتيتنات تنتجها أنواع عديدة من الخلايا الموجودة في الورم. يمكن للسيتوكينات تعديل الاستجابات المناعية. عادة ما يوظفها الورم للسماح له بالنمو وتقليل الاستجابة المناعية. يسمح هذا الأثر المعدل للمناعة باستخدمها كعلاج لتحفيز الاستجابة المناعية. من أكثر السيتوكينات المستخدمة شيوعاً الإنترفرونات والإنترلوكينات.[47]

إنترلوكين-2 وإنترفرون-α هما سيتوكينات، پروتيتان تنظم وتنسيق سلوك الجهاز المناعي. لديهما القدرة على تحسين النشاط المضاد للورم ومن ثم يمكن استخدامها كعلاجات سرطان إيجابية. يستخدم الإنترفرون-α في علاج لوكيميا الخلايا المشعرة، ساركوما كاپوزي المرتبطة بالإيدز، اللمفوما الجريبية، ابيضاض الدم النقوي المزمن والميلانوما الخبيثة. يستخدم الإنترلوكين-2 في علاج الميلانوما الخبيثة وسرطان الكلى.

الإنترفيرون

الإنترفيرونات ينتجها الجهاز المناعي. عادة ما تساهم في النشاط المضاد للڤيروسات، لكنها تستخدم أيضاً لعلاج السرطان. تصنف الإنتروفيرونات ضمن ثلاثة مجموعات: النمط الأول (IFNα وIFNβ)، النمط الثاني (IFNγ) والنمط الثالث (IFNλ). تم اعتماد IFNα لاستخدام لوكيميا الخلايا المشعرة، ساركوما كاپوزي المرتبطة بالإيدز، اللمفوما الجريبية،ابيضاض الدم النقوي المزمن والميلانوما. تم إجراء بحوث موسعة على الإنترفيرونات من النمط الأول والثاني وعلى الرغم من أن كلا النوعين يعززان آثار نظام المناعي المضادة للورم، إلا أن إنترفيرونات النمط الأول فقط قد أظهرت أثراً سريرياً. أظهرت إنترفيرونات النمط الثالث آثاراً واعدة مضادة للأورام في النماذج الحيوانية.[48][49]

على عكس إنترفيرونات النمط الأول، فإن إنترفيرون گاما لم يُعتمد بعد كعلاج لأي نوع من السرطان. ألا أنه قد لوحظ تحسن في البقاء على قيد الحياة عند استخدام إنترفيرون گاما للحالات المصابة بسرطان المثانة والميلانوما.كانت أكثر النتائج المبشرة لدى الحالات المصابة بسرطان المبيض من المرحلة الثانية والثالثة. أجريت المزيد من الدراسات المعملية على إنترفيرون گاما في الخلايا السرطانية والتي أظهرت نتائج تشير إلى نشاط مضاد للتكاثر مما أدى إلى تثبيط نمو أو موت الخلية، الذي يحفزه بشكل عام الاستموات وفي أحيان أخرى التهام الذات.[50]

إنترلوكن

للإنترلوكنات مصفوفة من الآثار على الجهاز المناعي. يستخدم إنترلوكن-2 كعلاج للميلانوما الخبيثة وسرطان الكلى. في الفسيولوجيا الطبيعية يعزز الإنترلوكن الخلايا التائية المستجيبة والخلايا التائية المنظمة، لكن آلية عمله غير معروفة على وجه الدقة.[47][51]

الجمع بين المعالجات المناعية

الجمع بين معالجات مناعية مختلفة مثل مثبطات PD1 وCTLA4 قد تحسن الاستجابة المضادة للأورام مما يؤدي إلى استجابات راسخة.[52][53][1]

الجمع بين المعالجة الاستئصالية والمناعية للأورام يعزز الاستجابة المناعية ويحمل تأثيرات تآزرية لعلاج السرطان النقيلي.[54]

للجمع بين المعالجة المناعية لمناطق التنظيم المناعي والعوامل الصيدلانية القدرة على على تحسين الاستجابة، وهذه العلاجات المركبة هي مجال بحث سريري مكثف.[55] أدوية المعالجة المناعية مثل مثبطات CSF-1R ومنبهات TLR كان لها آثار فعالة بشكل خاص في هذا الصدد.[56][57]

عديد السكاريد-ك

اعتمدت وزارة الصحة، العمل والرفاه اليابانية على استخدام عديد السكاريد-ك المستخلص من الفطر، الفطر المقوس المتعدد، في الثمانينيات، لتحفيز الجهاز المناعي للمرضى الذين يخضعون للعلاج الكيميائي. وهو [[مكمل غذائي] في الولايات المتحدة ومناطق أخرى.[58]

الأبحاث

اعتماد معالجة الخلايا التائية

يمكن الحصول على الخلايا التائية المرتبطة بالسرطان عن طريق تجزئة وعزل الخلايا اللمفاوية المتسللة للورم، أو عن طريق الخلايا المهندسة وراثياً من الدم المحيطي. يتم تنشيط الخلايا واستنابتها قبل نقل الدم إلى المتلقي (حامل الورم).

المعالجة بالخلايا التائية للتبني هو أحد أشكال التحصين السلبي عن طريق نقل الخلايا التائية (نقل الخلايا للتبني). توجد هذه النوع من الخلايا في الدم والأنسجة وعادة ما تنشط عندما تعثر على ممراضات خارجية. وتنشط بشكل خاص عندما تتلاقى المستقبلات السطحية للخلايا التائية مع الخلايا التي تعرض أجزاء من الپروتينات الخارجية على مستضداتها السطحية. توجد في الأنسجة الطبيعية وفي الأنسجة الورمية، حيث تُعرف باسم لمفاويات الورم الارتشاحي. تنشط هذه الخلايا في وجود الخلايا المقدمة للمستضد مثل الجلايا الجذعية الموجودة في المستضدات الورمية. على الرغم من أن هذه الخلايا يمكنها مهاجمة الورم، إلا أن البيئة المحيطة بالورم ذو تثبيط مناعي مرتفع، مما يمنع موت الورم بوساطة جهاز المناعة.[59]

تم تطوير الطرق المختلفة لإنتاج والحصول على الخلايا التائية المستهدفة للورم. يمكن إزالة الخلائيا التائية الخاصة بمستضد الأورام من عينة الورم أو تصفيتها من الدم. تم أداء التنشيط اللاحق والاستزراع في المعمل، بنتائج reinfused. يتم التنشيط عن طريق المعالجة الجينية، أو بتعريض الخلية التائية لمستضدات الأورام.

في 2014، عُقدت عدة تجارب سريرية لتنشيط الخلايا التائية.[60][61][62][63][64] أكثرها أهمية، دراسة من عام 2018 أظهرت أنه أمكن الحصول على استجابات سريرية بين حالات مصابة بالميلانوما النقيلية المقاومة للمعالجات المناعية المتعددة.[65]

العلاج بالخلايا اتائية لتبني 2، التيساجن‌لكلوسل والأكسي‌كابتاجين سايلوليوسل، تم اعتمادها من هيئة الغذاء والدواء في 2017.[66][11]

وهناك منهجية أخرى هي النقل بالتبني γδ T cells أو للخلايا القاتلة الطبيعية متماثلة النمط الفرداني من متبرعين أصحاء. الميزة الرئيسية لتلك المنهجية هي أن هذه الخلايا لا تتسبب في حدوث Graft-versus-host disease (GVHD). أما المساوئ هي في كثير من الأحيان ضعف وظيفة الخلايا المنقولة.[67]

المعالجة المضادة-CD47

Many tumor cells overexpress CD47 لهروب الترصد المناعي من الجهاز المناعي المضيف. يرتبط CD47 بمستقبل پروتين تنظيم الإشارة ألفا (SIRPα) ويحرر بلعمة الخلايا الورمية.[68] وبالتالي، يهدف العلاج المضاد لـCD47 إلى توظيف استجابة الخلايا التائية في الاستجابة للعلاج المضاد لـCD47.[69][70] تم تطوير عدد من العلاجات، منها الأجسام المضادة لـCD47، مستقبلات الطعم المهندسة وراثياً، الأجسام المضادة لـSIRPα والعوامل ثنائية التخصص.[69] في 2017، تم اختبار مجموعة واسعة من الأورام الخبيثة الصلبة والدموية سريرياً.[69][71]

مستضادات-GD2

گانگليوسايدات-GD2.

مستضادات الكربوهيدرات على سطح الخلايا يمكن استخدامها كأهداف للمعالجة المناعية. GD2 هو گانگليوسايد يوجد على السطح الخلوي للعديد من أنواع الخلايا السرطانية منها سرطان الأعصاب، ورم أرومة الشبكية، الميلانوما، سرطان الخلايا الصغيرة، أورام المخ، الساركوما العظمية، الساركوما العضلية المخططة، ساركومة إوينگ، الساركوما الشحمية، الساركوما الليفية، المعبر عنها على سطح الأنسجة الطبيعية، مما يجعلها هدفاً جيداً للمعالجة المناعية. في 2014، عُقدت التجارب السريرية.[72]

نقاط التنظيم المناعية

نقاط التنظيم المناعي Immune checkpoint تؤثر على وظائف الجهاز المناعي. قد تكون نقاط التنظيم المناعي محفزة أو مثبطة. يمكن للأورام استخدام هذه النقاط لحماية أنفسها من هجمات الجهاز المناعي. حالياً تم اعتماد معالجات نقاط التنظيم لمنع مستقبلات نقاط التنظيم المثبطة. منع ردود الفعل السلبية التي تشير إلى الخلايا المناعية يؤدي إلى استجابة مناعية محسنة ضد الأورام.[1][73]

ومن تفاعلات مستقبلات-الربيطة الجاري بحثها هو التفاعل بين پروتين موت الخلية المبرمج 1 الغشائي (PDCD1, PD-1؛ ويعرف أيضاً باسم CD279) وربيطته، PD-1 ligand 1 (PD-L1, CD274). يرتبط PD-L1 الموجود على سطح الخلية مع PD1 على سطح الخلية المناعية، مما يثبط نشاط الخلية المناعي. ومن بين وظائف PD-L1 هو الدور التنظيمي الرئسي لأنشطة الخلايا التائية. تبين أن upregulation of PD-L1 (الموجه للسرطان) على سطح الخلية قد يثبط الخلايا التائية التي قد تقوم بالهجوم. كما يقوم PD-L1 الموجود على الخلايا السرطانية بتثبيط FAS- والاستماتة المعتمدة على الإنترفرون، مما يحمي الخلايا من الجزيئات السامة خلوياً التي تنتجها الخلايا التائية.[1] الأجسام المضادة التي ترتبط مع PD-1 و PD-L1 ومن ثم حصر التفاعل الذي قد يسمح للخلاياالتائية بالهجوم على الورم.[1][74]

حصر CTLA-4

أول جسم مضاد لنقاط التنظيم المناعي تم اعتماده من قبل ادارة الغذاء والدواء هو إپيليموماب، والذي أُعتمد في 2011 لعلاج الميلانوما.[75] يقوم الإپيليموماب بحصر جزيئ نقاط التنظيم المناعي CTLA-4. كما أظهرت التجارب السريرية بعض الفوائد من المعالاجة المضادة لـCTLA-4 على سرطان الرئة أو سرطان الپروستاتا، وخاصة عند استخدامه مع أدوية أخرى.[76][77] خلال التجارب المستمرة للجمع بين حاصر CTLA-4 ومستقبلات PD-1 أو PD-L1 تمت الاختبارات على أنواع مختلفة من السرطان.[1][78]

ومع ذلك، فإن الحالات التي خضعت للاختبار بحاصر نقاط التنظيم المناعي (خاصة الأجسام المضادة الحاصرة لـCTLA-4)، أو عن طريق مجموعة من الأجسام المضادة الحاصرة لنقاط التنظيم المناعي، كانت معرضة بشكل كبير للإصابة باضطرابات متنوعة متعلقة بالمناعة مثل الاضطرابات الجلدية، الهضمية، الهرمونية، أو المناعة الذاتية للكبد.[79] ويرجع هذا على الأرجح إلى اتساع نطاق تنشيط الخلايا التائية عندما يتم إعطاء الأجسام المضادة لـ CTLA-4 عن طريق الحقن في مجرى الدم.

التجارب التي عقدت على فئران التجارب المصابين بسرطان المثانة، أظهر للباحثين أن الحقن الموضعي بجرعات صغيرة من الأجسام المضادة لـ CTLA-4 في منطقة الورم كان لها بعض الأثر في تثبيط نشاط الورم عن إعطاء الجرعات بالحقن في مجرى الدم.[80] في الوقت نفسه فإن مستويات الأجسام المضادة في الدورة الدموية كانت منخفض، مما يقترح أن الحقن الموضعي للمعالجة المضادة لـ CTLA-4 قد تؤدي إلى حدوث آثار جانبية أقل.[80]

مثبطات PD-1

في 2010 تم نشر نتائج التجارب السريرية الأولية باستخدام النيڤولوماب المضاد لـIgG4 PD1.[73] تم اعتماده في 2014. تم اعتماد النيڤولوماب كعلاج للميلانوما، سرطان الرئة، سرطان الكلى، سرطان المثانة، سرطان الرأس والعنق، ولمفومة هودجكن.[1][81] فشلت تجربة سريرية عُقدت في 2016 حول علاج سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة في تلبية نقطة النهاية الأولية في برنامج علاج الخط الأول، ولكن تم اعتماده من قِبل إدارة الغذاء والدواء كعلاج من الخطوط التالية.[82]

الپمبروليزوماب هو مثبط آخر لـPD1 والذي تم اعتماده من قبل ادارة الغذاء والدواء عام 2014. تم اعتماد كيترودا (الپمبروليزوماب) لعلاج الميلانوما وسرطان الرئة.[81]

الجسم المضاد BGB-A317 هو مثبط لـPD-1 (تم تصميمه للارتباط بمستقبل گما FC 1) لا يزال قيد التجارب السريرية المبكرة.[83]

مثبطات PD-L1

في مايو 2016، تم اعتماد الأتزوليزوماب، أحد مثبطات PD-L1،[84] لعلاج سرطان المثانة.


حالياً يتم تطوير الأجسام المضادة لـ PD-L1 وتشمل أڤلوماب،[85] ودوراڤالوماب[86] بالإضافة إلى علاج حيوي أفيمري.[87]

أخرى

تشمل أنماط تحسين المعالجة المناعية [المتبناة] الأخرى استهداف حصارات نقاط التنظيم الفعلية intrinsic checkpoint blockade مثل CISH. هناك عدد من مرضى السرطان لا يستجيبون لحصر نقاط التنظيم المناعية. يمكن تحسين معدل الاستجابة بالجمع بين حاصرات نقاط التنظيم المناعي وعلاجات السرطان المختارة الإضافية (قد يقوم بعضها بتحفيز تسلل الخلايا التائية إلى الأورام). على سبيل المثال، العلاجات الموجهة، مثل العلاج الإشعاعي، العوامل الموجهة المستهدفة للأوعية الدموية، والعلاج الكيميائي الوراثي-المناعي[88] أمكنها تحسين الاستجابة لحاصرات نقاط التنظيم المناعي في تجارب أجريت على حيوانات مصابة بالسرطان.

الڤيروس المحلل للأورام

الڤيروس المحلل للورم هو ڤيروس يصيب الخلايا السرطانية ويقتلها بشكل تمييزي. يتم تدمير السرطان المصاب عن طريق الانحلال الورمي، تقوم بإطلاق جزيئيات ڤيروسية أو ڤيرونات معدية جديدة للمساعدة على تدمير الورم المتبقي. يعتقد أن الڤيروسات المحللة للأورام لا تسبب فقط التدمير المباشر للخلايا الورمية، لكنها تحفز أيضاً الاستجابات المناعية المضادة للأورام من أجل المعالجة المناعية طويلة المدى.[89][90][91]

تم التحقق من الڤيروسات كعوامل محتملة مضادة للسرطان في أوائل القرن العشرين، على الرغم من أن الجهود البحثية المنسقة لم تبدأ حتى الستينيات. عقدت تجارب سريرية على عدد من الڤيروسات وتشمل، الڤيروسات الغدانية، الڤيروسات التنفسية المعوية اليتيمة، الحصبة، الهربس، ڤيروس مرض نيوكاسل والوقس كعوامل محللة للأورام. T-Vec هو أول ڤيروس محلل للورم اعتمدته ادارة الغذاء والدواء لعلاج الميلانوما. هناك عدد من الڤيروسات الأخرى المحللة للأورام في المرحلة الثانية-الثالثة من التطوير.[بحاجة لمصدر]

عديد السكريد

بعض المركبات الموجودة في الفطر، وخاصة عديدات السكريد، يمكنها تعزيز الجهاز المناعي وقد يكون لها خصائص مضادة للأورام. على سبيل المثال، گلوكانات-بيتا مثل لنتينان، تبين من خلال الدراسات المعملية أنها تحفز البلعمة، الخلايا القاتلة الطبيعية، الخلايا التائية وسيتوكينات الجهاز المناعي وتم دراستها في تجارب سريرية كمساعدات مناعية.[92]

المستضدات الجديدة

تعبر الكثير من الأورام عن الطفرات. قد تخلق هذه الطفرات مستضدات جديدة مستهدفة (مستضد جديد) ليتم استخدامها في المعالجة المناعية بالخلايا التائية. وجود خلايا CD8+ T في الآفات السرطانية. يرتبط مستوى النسخ المرتبطة بالنشاط الخلوي للخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية بشكل إيجابي مع امولة الطفرة في العديد من الأورام البشرية. لدى المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا الغير صغيرة الذين تم علاجهم باللامبروليزوماب، تظهر حمولة الطفرة علاقة قوية مع الاستجابة السريرية. لدى المصابين بالميلانوما الذين تم علاجهم بالإپيليموماب، هناك أيضاً فائدة طويلة المدى مرتبطة بحمولة الطفرة القصوى، على الرغم من كونها أقل أهمية. المستضدات الجديدة المتوقعة المرتبطة بـMHC لدى المرضى ذوي الاستفادة سريرية طويلة المدى تم تعزيزها إلى سلسلة من عناصر رباعي الپپتيد كانت غير موجودة في أورام المرضى ذوي الاستفادة السريرية المحدودة أو المنعدمة.[93] إلا أنه قد تبين في دراسات أخرى أن المستضدات الجديدة البشرية لا تظهر توجه نحو شارات رباعي الپپتيد.[94]

انظر أيضاً

المصادر

  1. ^ أ ب ت ث ج ح خ Syn NL, Teng MWL, Mok TSK, Soo RA (2017). "De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting". The Lancet. Oncology. 18 (12): e731–e741. doi:10.1016/S1470-2045(17)30607-1. PMID 29208439.
  2. ^ Korneev KV, Atretkhany KN, Drutskaya MS, Grivennikov SI, Kuprash DV, Nedospasov SA (January 2017). "TLR-signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis". Cytokine. 89: 127–135. doi:10.1016/j.cyto.2016.01.021. PMID 26854213.
  3. ^ Riddell SR (July 2001). "Progress in cancer vaccines by enhanced self-presentation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (16): 8933–5. Bibcode:2001PNAS...98.8933R. doi:10.1073/pnas.171326398. PMC 55350. PMID 11481463.
  4. ^ أ ب Palucka K, Banchereau J (July 2013). "Dendritic-cell-based therapeutic cancer vaccines". Immunity. 39 (1): 38–48. doi:10.1016/j.immuni.2013.07.004. PMC 3788678. PMID 23890062.
  5. ^ Hirayama M, Nishimura Y (July 2016). "The present status and future prospects of peptide-based cancer vaccines". International Immunology. 28 (7): 319–28. doi:10.1093/intimm/dxw027. PMID 27235694.
  6. ^ Gardner TA, Elzey BD, Hahn NM (April 2012). "Sipuleucel-T (Provenge) autologous vaccine approved for treatment of men with asymptomatic or minimally symptomatic castrate-resistant metastatic prostate cancer". Human Vaccines & Immunotherapeutics. 8 (4): 534–9. doi:10.4161/hv.19795. PMID 22832254.
  7. ^ Oudard S (May 2013). "Progress in emerging therapies for advanced prostate cancer". Cancer Treatment Reviews. 39 (3): 275–89. doi:10.1016/j.ctrv.2012.09.005. PMID 23107383.
  8. ^ Sims RB (June 2012). "Development of sipuleucel-T: autologous cellular immunotherapy for the treatment of metastatic castrate resistant prostate cancer". Vaccine. 30 (29): 4394–7. doi:10.1016/j.vaccine.2011.11.058. PMID 22122856.
  9. ^ Shore ND, Mantz CA, Dosoretz DE, Fernandez E, Myslicki FA, McCoy C, Finkelstein SE, Fishman MN (January 2013). "Building on sipuleucel-T for immunologic treatment of castration-resistant prostate cancer". Cancer Control. 20 (1): 7–16. doi:10.1177/107327481302000103. PMID 23302902.
  10. ^ Commissioner, Office of the. "Press Announcements - FDA approval brings first gene therapy to the United States". www.fda.gov (in الإنجليزية). Retrieved 2017-12-13.
  11. ^ أ ب "FDA approves CAR-T cell therapy to treat adults with certain types of large B-cell lymphoma". fda.gov. 2017-10-18. Retrieved 2017-11-08.
  12. ^ أ ب Scott AM, Wolchok JD, Old LJ (March 2012). "Antibody therapy of cancer". Nature Reviews. Cancer. 12 (4): 278–87. doi:10.1038/nrc3236. PMID 22437872.
  13. ^ أ ب Harding FA, Stickler MM, Razo J, DuBridge RB (May–Jun 2010). "The immunogenicity of humanized and fully human antibodies: residual immunogenicity resides in the CDR regions". MAbs. 2 (3): 256–65. doi:10.4161/mabs.2.3.11641. PMC 2881252. PMID 20400861.
  14. ^ Pincetic A, Bournazos S, DiLillo DJ, Maamary J, Wang TT, Dahan R, Fiebiger BM, Ravetch JV (August 2014). "Type I and type II Fc receptors regulate innate and adaptive immunity". Nature Immunology. 15 (8): 707–16. doi:10.1038/ni.2939. PMID 25045879.
  15. ^ Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, Powderly JD, Carvajal RD, Sosman JA, Atkins MB, Leming PD, Spigel DR, Antonia SJ, Horn L, Drake CG, Pardoll DM, Chen L, Sharfman WH, Anders RA, Taube JM, McMiller TL, Xu H, Korman AJ, Jure-Kunkel M, Agrawal S, McDonald D, Kollia GD, Gupta A, Wigginton JM, Sznol M (June 2012). "Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer". The New England Journal of Medicine. 366 (26): 2443–54. doi:10.1056/NEJMoa1200690. PMC 3544539. PMID 22658127.
  16. ^ Dahan R, Sega E, Engelhardt J, Selby M, Korman AJ, Ravetch JV (October 2015). "FcγRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1/PD-L1 Axis". Cancer Cell. 28 (4): 543. doi:10.1016/j.ccell.2015.09.011. PMID 28854351.
  17. ^ Arlauckas SP, Garris CS, Kohler RH, Kitaoka M, Cuccarese MF, Yang KS, Miller MA, Carlson JC, Freeman GJ, Anthony RM, Weissleder R, Pittet MJ (May 2017). "In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage-mediated resistance pathway in anti-PD-1 therapy". Science Translational Medicine. 9 (389): eaal3604. doi:10.1126/scitranslmed.aal3604. PMC 5734617. PMID 28490665.
  18. ^ Dahan R, Barnhart BC, Li F, Yamniuk AP, Korman AJ, Ravetch JV (July 2016). "Therapeutic Activity of Agonistic, Human Anti-CD40 Monoclonal Antibodies Requires Selective FcγR Engagement". Cancer Cell. 29 (6): 820–831. doi:10.1016/j.ccell.2016.05.001. PMC 4975533. PMID 27265505.
  19. ^ Weiner LM, Surana R, Wang S (May 2010). "Monoclonal antibodies: versatile platforms for cancer immunotherapy". Nature Reviews. Immunology. 10 (5): 317–27. doi:10.1038/nri2744. PMC 3508064. PMID 20414205.
  20. ^ Seidel UJ, Schlegel P, Lang P (2013). "Natural killer cell mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity in tumor immunotherapy with therapeutic antibodies". Frontiers in Immunology. 4: 76. doi:10.3389/fimmu.2013.00076. PMC 3608903. PMID 23543707.
  21. ^ Gelderman KA, Tomlinson S, Ross GD, Gorter A (March 2004). "Complement function in mAb-mediated cancer immunotherapy". Trends in Immunology. 25 (3): 158–64. doi:10.1016/j.it.2004.01.008. PMID 15036044.
  22. ^ Waldmann TA (March 2003). "Immunotherapy: past, present and future". Nature Medicine. 9 (3): 269–77. doi:10.1038/nm0303-269. PMID 12612576.
  23. ^ Demko S, Summers J, Keegan P, Pazdur R (February 2008). "FDA drug approval summary: alemtuzumab as single-agent treatment for B-cell chronic lymphocytic leukemia". The Oncologist. 13 (2): 167–74. doi:10.1634/theoncologist.2007-0218. PMID 18305062.
  24. ^ "FDA approves new, targeted treatment for bladder cancer". FDA. 18 May 2016. Retrieved 20 May 2016.
  25. ^ "US Food and Drug Administration - Avelumab Prescribing Label" (PDF). Cite has empty unknown parameter: |dead-url= (help)
  26. ^ Pazdur R. "FDA approval for Ipilimumab". Retrieved 7 November 2013.
  27. ^ Lemery SJ, Zhang J, Rothmann MD, Yang J, Earp J, Zhao H, McDougal A, Pilaro A, Chiang R, Gootenberg JE, Keegan P, Pazdur R (September 2010). "U.S. Food and Drug Administration approval: ofatumumab for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia refractory to fludarabine and alemtuzumab". Clinical Cancer Research. 16 (17): 4331–8. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-0570. PMID 20601446.
  28. ^ أ ب Sharma P, Allison JP (April 2015). "The future of immune checkpoint therapy". Science. 348 (6230): 56–61. Bibcode:2015Sci...348...56S. doi:10.1126/science.aaa8172. PMID 25838373.
  29. ^ "Opdivo Drug Approval History".
  30. ^ James JS, Dubs G (December 1997). "FDA approves new kind of lymphoma treatment. Food and Drug Administration". AIDS Treatment News (284): 2–3. PMID 11364912.
  31. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. "Approved Drugs - Durvalumab (Imfinzi)". www.fda.gov (in الإنجليزية). Retrieved 2017-05-06.
  32. ^ "FDA approves durvalumab after chemoradiation for unresectable stage III NSCLC". Cite has empty unknown parameter: |dead-url= (help)
  33. ^ Byrd JC, Stilgenbauer S, Flinn IW. Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2004: 163-183. Date retrieved: 26/01/2006.
  34. ^ Domagała A, Kurpisz M (Mar–Apr 2001). "CD52 antigen--a review". Medical Science Monitor. 7 (2): 325–31. PMID 11257744.
  35. ^ Dearden C (July 2012). "How I treat prolymphocytic leukemia". Blood. 120 (3): 538–51. doi:10.1182/blood-2012-01-380139. PMID 22649104.
  36. ^ أ ب Sondak VK, Smalley KS, Kudchadkar R, Grippon S, Kirkpatrick P (June 2011). "Ipilimumab". Nature Reviews. Drug Discovery. 10 (6): 411–2. doi:10.1038/nrd3463. PMID 21629286.
  37. ^ أ ب Lipson EJ, Drake CG (November 2011). "Ipilimumab: an anti-CTLA-4 antibody for metastatic melanoma". Clinical Cancer Research. 17 (22): 6958–62. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1595. PMC 3575079. PMID 21900389.
  38. ^ أ ب Thumar JR, Kluger HM (December 2010). "Ipilimumab: a promising immunotherapy for melanoma". Oncology. 24 (14): 1280–8. PMID 21294471.
  39. ^ أ ب Chambers CA, Kuhns MS, Egen JG, Allison JP (2001). "CTLA-4-mediated inhibition in regulation of T cell responses: mechanisms and manipulation in tumor immunotherapy". Annual Review of Immunology. 19: 565–94. doi:10.1146/annurev.immunol.19.1.565. PMID 11244047.
  40. ^ Castillo J, Perez K (2010). "The role of ofatumumab in the treatment of chronic lymphocytic leukemia resistant to previous therapies". Journal of Blood Medicine. 1: 1–8. doi:10.2147/jbm.s7284. PMC 3262337. PMID 22282677.
  41. ^ Zhang B (Jul–Aug 2009). "Ofatumumab". MAbs. 1 (4): 326–31. doi:10.4161/mabs.1.4.8895. PMC 2726602. PMID 20068404.
  42. ^ Keating GM (July 2010). "Rituximab: a review of its use in chronic lymphocytic leukaemia, low-grade or follicular lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma". Drugs. 70 (11): 1445–76. doi:10.2165/11201110-000000000-00000. PMID 20614951.
  43. ^ أ ب Plosker GL, Figgitt DP (2003). "Rituximab: a review of its use in non-Hodgkin's lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia". Drugs. 63 (8): 803–43. doi:10.2165/00003495-200363080-00005. PMID 12662126.
  44. ^ Cerny T, Borisch B, Introna M, Johnson P, Rose AL (November 2002). "Mechanism of action of rituximab". Anti-Cancer Drugs. 13 Suppl 2: S3–10. doi:10.1097/00001813-200211002-00002. PMID 12710585.
  45. ^ Janeway C, Travers P, Walport M, Shlomchik M (2001). Immunobiology; Fifth Edition. New York and London: Garland Science. ISBN 978-0-8153-4101-7.[صفحة مطلوبة]
  46. ^ Weiner GJ (April 2010). "Rituximab: mechanism of action". Seminars in Hematology. 47 (2): 115–23. doi:10.1053/j.seminhematol.2010.01.011. PMC 2848172. PMID 20350658.
  47. ^ أ ب Dranoff G (January 2004). "Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy". Nature Reviews. Cancer. 4 (1): 11–22. doi:10.1038/nrc1252. PMID 14708024.
  48. ^ Dunn GP, Koebel CM, Schreiber RD (November 2006). "Interferons, immunity and cancer immunoediting". Nature Reviews. Immunology. 6 (11): 836–48. doi:10.1038/nri1961. PMID 17063185.
  49. ^ Lasfar A, Abushahba W, Balan M, Cohen-Solal KA (2011). "Interferon lambda: a new sword in cancer immunotherapy". Clinical & Developmental Immunology. 2011: 349575. doi:10.1155/2011/349575. PMC 3235441. PMID 22190970.
  50. ^ Razaghi A, Owens L, Heimann K (December 2016). "Review of the recombinant human interferon gamma as an immunotherapeutic: Impacts of production platforms and glycosylation". Journal of Biotechnology. 240: 48–60. doi:10.1016/j.jbiotec.2016.10.022. PMID 27794496.
  51. ^ Coventry BJ, Ashdown ML (2012). "The 20th anniversary of interleukin-2 therapy: bimodal role explaining longstanding random induction of complete clinical responses". Cancer Management and Research. 4: 215–21. doi:10.2147/cmar.s33979. PMC 3421468. PMID 22904643.
  52. ^ Ott PA, Hodi FS, Kaufman HL, Wigginton JM, Wolchok JD (2017). "Combination immunotherapy: a road map". Journal for Immunotherapy of Cancer. 5: 16. doi:10.1186/s40425-017-0218-5. PMC 5319100. PMID 28239469.
  53. ^ Mahoney KM, Rennert PD, Freeman GJ (August 2015). "Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets". Nature Reviews. Drug Discovery. 14 (8): 561–84. doi:10.1038/nrd4591. PMID 26228759.
  54. ^ "Thermal Ablative Therapies and Immune Checkpoint Modulation: Can Locoregional Approaches Effect a Systemic Response?". 2015. Cite journal requires |journal= (help)
  55. ^ Tang, J; Shalabi, A; Hubbard-Lucey, V M (2017-12-07). "Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape". Annals of Oncology (in الإنجليزية). 29 (1): 84–91. doi:10.1093/annonc/mdx755. ISSN 0923-7534.
  56. ^ Perry, Curtis J.; Muñoz-Rojas, Andrés R.; Meeth, Katrina M.; Kellman, Laura N.; Amezquita, Robert A.; Thakral, Durga; Du, Victor Y.; Wang, Jake Xiao; Damsky, William (2018-02-07). "Myeloid-targeted immunotherapies act in synergy to induce inflammation and antitumor immunity". Journal of Experimental Medicine (in الإنجليزية): jem.20171435. doi:10.1084/jem.20171435. ISSN 0022-1007. PMID 29436395.
  57. ^ Rodell, Christopher B.; Arlauckas, Sean P.; Cuccarese, Michael F.; Garris, Christopher S.; Li, Ran; Ahmed, Maaz S.; Kohler, Rainer H.; Pittet, Mikael J.; Weissleder, Ralph (2018-05-21). "TLR7/8-agonist-loaded nanoparticles promote the polarization of tumour-associated macrophages to enhance cancer immunotherapy". Nature Biomedical Engineering (in الإنجليزية). doi:10.1038/s41551-018-0236-8. ISSN 2157-846X.
  58. ^ "Coriolus Versicolor". American Cancer Society. Archived from the original on 15 February 2006. Unknown parameter |dead-url= ignored (help)
  59. ^ Restifo NP, Dudley ME, Rosenberg SA (March 2012). "Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response". Nature Reviews. Immunology. 12 (4): 269–81. doi:10.1038/nri3191. PMID 22437939.
  60. ^ Carroll J (December 2013). "Novartis/Penn's customized T cell wows ASH with stellar leukemia data". Fierce Biotech.
  61. ^ Carroll, John (February 2014). "Servier stages an entry into high-stakes CAR-T showdown with Novartis". FierceBiotech.
  62. ^ Regalado A (June 2015). "Biotech's Coming Cancer Cure: Supercharge your immune cells to defeat cancer? Juno Therapeutics believes its treatments can do exactly that". MIT Technology Review.
  63. ^ "CAR T-Cell Therapy: Engineering Patients' Immune Cells to Treat Their Cancers". cancer.gov. 2013-12-06. Retrieved 2014-05-09.
  64. ^ "NIH study demonstrates that a new cancer immunotherapy method could be effective against a wide range of cancers". nih.gov. 2014-05-08. Retrieved 2014-05-09.
  65. ^ Andersen R, Borch TH, Draghi A, Gokuldass A, Rana MA, Pedersen M, Nielsen M, Kongsted P, Kjeldsen JW, Westergaard MC, Radic HD, Chamberlain CA, Holmich LR, Hendel HW, Larsen MS, Met O, Svane IM, Donia M (April 2018). "T cells isolated from patients with checkpoint inhibitor resistant-melanoma are functional and can mediate tumor regression". Ann Oncol. doi:10.1093/annonc/mdy139. PMID 29688262.
  66. ^ "FDA approval brings first gene therapy to the United States". fda.gov. 2017-08-30. Retrieved 2017-11-08.
  67. ^ Wilhelm M, Smetak M, Schaefer-Eckart K, Kimmel B, Birkmann J, Einsele H, Kunzmann V (February 2014). "Successful adoptive transfer and in vivo expansion of haploidentical γδ T cells". Journal of Translational Medicine. 12: 45. doi:10.1186/1479-5876-12-45. PMC 3926263. PMID 24528541.
  68. ^ Jaiswal S, Chao MP, Majeti R, Weissman IL (June 2010). "Macrophages as mediators of tumor immunosurveillance". Trends in Immunology. 31 (6): 212–9. doi:10.1016/j.it.2010.04.001. PMC 3646798. PMID 20452821.
  69. ^ أ ب ت Weiskopf K (May 2017). "Cancer immunotherapy targeting the CD47/SIRPα axis". European Journal of Cancer. 76: 100–109. doi:10.1016/j.ejca.2017.02.013. PMID 28286286.
  70. ^ Matlung HL, Szilagyi K, Barclay NA, van den Berg TK (March 2017). "The CD47-SIRPα signaling axis as an innate immune checkpoint in cancer". Immunological Reviews. 276 (1): 145–164. doi:10.1111/imr.12527. PMID 28258703.
  71. ^ Veillette A, Chen J (March 2018). "SIRPα-CD47 Immune Checkpoint Blockade in Anticancer Therapy". Trends in Immunology. 39 (3): 173–184. doi:10.1016/j.it.2017.12.005. PMID 29336991.
  72. ^ Ahmed M, Cheung NK (January 2014). "Engineering anti-GD2 monoclonal antibodies for cancer immunotherapy". FEBS Letters. 588 (2): 288–97. doi:10.1016/j.febslet.2013.11.030. PMID 24295643.
  73. ^ أ ب Pardoll DM (March 2012). "The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy". Nature Reviews. Cancer. 12 (4): 252–64. doi:10.1038/nrc3239. PMC 4856023. PMID 22437870.
  74. ^ Granier C, De Guillebon E, Blanc C, Roussel H, Badoual C, Colin E, Saldmann A, Gey A, Oudard S, Tartour E (2017). "Mechanisms of action and rationale for the use of checkpoint inhibitors in cancer". ESMO Open. 2 (2): e000213. doi:10.1136/esmoopen-2017-000213. PMC 5518304. PMID 28761757.
  75. ^ Cameron F, Whiteside G, Perry C (May 2011). "Ipilimumab: first global approval". Drugs. 71 (8): 1093–104. doi:10.2165/11594010-000000000-00000. PMID 21668044.
  76. ^ Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, Serwatowski P, Barlesi F, Chacko R, Sebastian M, Neal J, Lu H, Cuillerot JM, Reck M (June 2012). "Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study". Journal of Clinical Oncology. 30 (17): 2046–54. doi:10.1200/JCO.2011.38.4032. PMID 22547592.
  77. ^ Le DT, Lutz E, Uram JN, Sugar EA, Onners B, Solt S, Zheng L, Diaz LA, Donehower RC, Jaffee EM, Laheru DA (September 2013). "Evaluation of ipilimumab in combination with allogeneic pancreatic tumor cells transfected with a GM-CSF gene in previously treated pancreatic cancer". Journal of Immunotherapy. 36 (7): 382–9. doi:10.1097/CJI.0b013e31829fb7a2. PMC 3779664. PMID 23924790.
  78. ^ قالب:ClinicalTrialsGov
  79. ^ Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD (June 2015). "Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy". Journal of Clinical Oncology. 33 (17): 1974–82. doi:10.1200/JCO.2014.59.4358. PMC 4980573. PMID 25605845.
  80. ^ أ ب van Hooren L, Sandin LC, Moskalev I, Ellmark P, Dimberg A, Black P, Tötterman TH, Mangsbo SM (February 2017). "Local checkpoint inhibition of CTLA-4 as a monotherapy or in combination with anti-PD1 prevents the growth of murine bladder cancer". European Journal of Immunology. 47 (2): 385–393. doi:10.1002/eji.201646583. PMID 27873300.
  81. ^ أ ب Pollack A (2016-05-18). "F.D.A. Approves an Immunotherapy Drug for Bladder Cancer". The New York Times. ISSN 0362-4331. Retrieved 2016-05-21.
  82. ^ Steele A (2016-08-05). "Bristol Myers: Opdivo Failed to Meet Endpoint in Key Lung-Cancer Study". Wall Street Journal. ISSN 0099-9660. Retrieved 2016-08-05.
  83. ^ BeiGene, Ltd. "BeiGene Presents Initial Clinical Data on PD-1 Antibody BGB-A317 at the 2016 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting". Globe Newswire.
  84. ^ Roche. "FDA grants priority review for Roche's cancer immunotherapy atezolizumab in specific type of lung cancer".
  85. ^ Merck Group. "Immuno-oncology Avelumab".
  86. ^ Cure today. "Durvalumab continues to progress in treatment of advanced bladder cancer".
  87. ^ Avacta Life Sciences. "Affimer biotherapeutics target cancer's off-switch with PD-L1 inhibitor".
  88. ^ Pfirschke, Christina; Engblom, Camilla; Rickelt, Steffen; Cortez-Retamozo, Virna; Garris, Christopher; Pucci, Ferdinando; Yamazaki, Takahiro; Poirier-Colame, Vichnou; Newton, Andita; Redouane, Younes; Lin, Yi-Jang; Wojtkiewicz, Gregory; Iwamoto, Yoshiko; Mino-Kenudson, Mari; Huynh, Tiffany G.; Hynes, Richard O.; Freeman, Gordon J.; Kroemer, Guido; Zitvogel, Laurence; Weissleder, Ralph; Pittet, Mikael J. (February 2016). "Immunogenic Chemotherapy Sensitizes Tumors to Checkpoint Blockade Therapy". Immunity. 44 (2): 343–354. doi:10.1016/j.immuni.2015.11.024.
  89. ^ Fukuhara H, Ino Y, Todo T (October 2016). "Oncolytic virus therapy: A new era of cancer treatment at dawn". Cancer Science. 107 (10): 1373–1379. doi:10.1111/cas.13027. PMC 5084676. PMID 27486853.
  90. ^ Haddad D (2017). "Genetically Engineered Vaccinia Viruses As Agents for Cancer Treatment, Imaging, and Transgene Delivery". Frontiers in Oncology. 7: 96. doi:10.3389/fonc.2017.00096. PMC 5440573. PMID 28589082.
  91. ^ Marin-Acevedo JA, Soyano AE, Dholaria B, Knutson KL, Lou Y (January 2018). "Cancer immunotherapy beyond immune checkpoint inhibitors". Journal of Hematology & Oncology. 11 (1): 8. doi:10.1186/s13045-017-0552-6. PMC 5767051. PMID 29329556.
  92. ^ Aleem E (June 2013). "β-Glucans and their applications in cancer therapy: focus on human studies". Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. 13 (5): 709–19. doi:10.2174/1871520611313050007. PMID 23140353.
  93. ^ Snyder A, Makarov V, Merghoub T, Yuan J, Zaretsky JM, Desrichard A, Walsh LA, Postow MA, Wong P, Ho TS, Hollmann TJ, Bruggeman C, Kannan K, Li Y, Elipenahli C, Liu C, Harbison CT, Wang L, Ribas A, Wolchok JD, Chan TA (December 2014). "Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma". The New England Journal of Medicine. 371 (23): 2189–2199. doi:10.1056/NEJMoa1406498. PMC 4315319. PMID 25409260.
  94. ^ Schumacher TN, Schreiber RD (April 2015). "Neoantigens in cancer immunotherapy". Science. 348 (6230): 69–74. Bibcode:2015Sci...348...69S. doi:10.1126/science.aaa4971. PMID 25838375.

وصلات خارجية

  • Association for Immunotherapy of Cancer