ستاتين

لوڤاستاتين، أول ستاتين يـُطرح في الأسواق

الستاتينات statins (أو مثبطات HMG-CoA reductase ) يشكلوا رتبة من الادوية الناقصة لشحميات الدمs تستخدم لخفض مستويات الكولسترول في الأشخاص الذين يعانون من، أو المهددون ب، مرض قلبي وعائي. فهم يخفـِّضوا الكولسترول بتثبيط الإنزيم HMG-CoA reductase, الذي is the يعتبر خطوة محددة لمعدل مسار ميفالونات المساهم في تصنيع الكولسترول. ان تثبيط عمل هذا الانزيم في الكبد تستثير مستقبلات البروتين الشحمي الخفيض الكثافةمما ينتج عنها زيادة في عملية تصفية بروتين شحمي منخفض الكثافة من الدم مما ينتج عنه خفض مستوى الكولسترول بالدم.يمكن ملاحظة هذه النتيجة بعد اسبوع واحد من استعمال العقار ويكون شدة تأثيره بعد اربعةالى ستة .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

تاريخ

أكيرا إندو و ماساو كورودا من طوكيو, اليابان commenced research into inhibitors of HMG-CoA reductase in 1971 (Endo 1992). This team reasoned that certain microorganisms may produce inhibitors of the enzyme to defend themselves against other organisms, as mevalonate is a precursor of many substances required by organisms for the maintenance of their cell wall (ergosterol) or cytoskeleton (isoprenoids).[1]


آلية العمل

يعمل ستاتين على تثبيط انزيم HMG-CoA reductase, هذا الانزيم الذي يتحكم في الخطوة الاولى في تصنيع مادة الاستيرول(كولسترول)في الكبد, . ولما كان ستاتين مشابه ل HMG-CoA on a في المستوى الجزيئي tلذا فهو يحل محله في الانزيم ويقلل معدله الذي يمكنه من تصنيع الميفالونات, الجزيئ التالي الذي يكون تلقائيا مادة الكولستيرول, وعدد اخر من المركبات.

وفي داخل الكبد, تشعر بعض انزيمات البروتياز بنقص مستوى الكوليسترول . فينتج عن هذا تشقق نوع من البروتين اسمه "membrane-bound sterol regulatory element binding protein", والذي يستجيب بعد ذلك بالانتقال الى للذرة للعمل على زيادةانتاج انواع مختلفة من البروتينات والانزيمات , بما فيها مستقبلات البروتين خفيض الكثافة. هذه المستقبلات تتخذ مكانها على الجدار الخلوي للخلية الكبدية , حيث تتحد هناك لتكون بروتين شحمي خفيض الكثافةLDL وجزيئات بروتين شحمي وضيع الكثافةVLDL (كلاهما يحتوي على الكوليسترول على شكل غير مرغوب فيه). LDL و VLDL يدخلان الكبد ويتم هضمهما.

دواعي الاستعمال وطريقة الاستخدام

تعتبرالستاتينات اكثر العوامل الخافضة للكوليسترول المتاحة, , فهي تقوم بخفض LDL كوليسترول خفيض الكثافةوالذي يطلق عليه ( "الكوليسترول السئ") بنسبة 1.8 mmol/l. مما يعني انخفاض عدد النوبات القلبية بنسبة 60% (نوبة القلبية, الموت القلبي المفاجئ), ويقلل نسب حدوث السكتة القلبيةبنسبة 17%.[2] وهي ذات تأثير اقل من تأثيرال مكونات الاليافsاو نياسين في تقليل ثلاثي الجليسريدs والذي يرفع مستوى HDL-البروتين الشحمي المرتفع الكثافة ("الكوليسترول الجيد"). اذا فالدليل العملي الارشادي هناات المريض حاول عمل حمية مخفضة للكوليسترولقبل استخدامه للستاتين ; او عوامل فارماكولوجية اخرى قد يوصى بها للمرضى الذين فشلوا في خفض مستوى الدهون عن طريق الحمية و النظام الغذائي السليم .

الصيغ المتوفرة

المشتقة من التخمر والاصطناعية

تنقسم الستاتينات إلى مجموعتين: مشتق من التخمر (الكيميائي الحيوي) والمصنـّع كيميائياً.

تضم الستاتينات، أبجديا (أسماء تجارية تختلف حسب البلد):

الصيغ المتوافرة

تنقسم الستاتينات إلى مجموعتين: fermentation-derived and synthetic. ويضمون، بجانب أسماء الماركات المسجلة، التي قد تتباين من بلد لآخر:

ستاتين صورة الماركة الاشتقاق الأيض[3]
Atorvastatin
Atorvastatin.svg
Lipitor, Ator Synthetic CYP3A4
Cerivastatin
Cerivastatin.svg
Lipobay, Baycol (withdrawn from the market in August, 2001 due to risk of serious rhabdomyolysis) Synthetic various CYP3A isoforms[4]
Fluvastatin
Fluvastatin.svg
Lescol, Lescol XL اصطناعي CYP2C9
Lovastatin
Lovastatin.svg
Mevacor, Altocor, Altoprev Naturally occurring, fermentation-derived compound. It is found in عش غراب المحار و red yeast rice CYP3A4
Mevastatin
Mevastatin.svg
Compactin Naturally occurring compound found in red yeast rice CYP3A4
Pitavastatin
Pitavastatin.svg
Livalo, Livazo, Pitava اصطناعي CYP2C9 and CYP2C8 (minimally)
پراڤاستاتين Pravastatin
Pravastatin.svg
Pravachol, Selektine, Lipostat Fermentation-derived (a fermentation product of bacterium Nocardia autotrophica) Non-CYP[5]
Rosuvastatin
Rosuvastatin structure.svg
Crestor اصطناعي CYP2C9 and CYP2C19
Simvastatin
Simvastatin.svg
Zocor, Lipex Fermentation-derived (simvastatin is a synthetic derivate of a fermentation product of Aspergillus terreus) CYP3A4
Simvastatin + ezetimibe Vytorin, Inegy Combination therapy: statin + cholesterol absorption inhibitor
لوڤاستاتين + نياسين extended-release Advicor, Mevacor Combination therapy
Atorvastatin + amlodipine Caduet, Envacar Combination therapy: statin + calcium antagonist
Simvastatin + niacin extended-release Simcor Combination therapy

LDL-lowering potency varies between agents. Cerivastatin is the most potent, (withdrawn from the market in August, 2001 due to risk of serious rhabdomyolysis) followed by (in order of decreasing potency), rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin, and fluvastatin.[6] The relative potency of pitavastatin has not yet been fully established.[بحاجة لمصدر]

عش غراب المحار، المستخدم في الطهي، يحتوي بشكل طبيعي على لوڤاستاتين Lovastatin.

Some types of statins are naturally occurring, and can be found in such foods as oyster mushrooms and red yeast rice. Randomized controlled trials have found these foodstuffs to reduce circulating cholesterol, but the quality of the trials has been judged to be low.[7] Due to patent expiration, most of the block-buster branded statins have been generic since 2012, including atorvastatin, the largest-selling branded drug.[بحاجة لمصدر]


پروتين دهني منخفض الكثافة LDL-lowering potency varies between agents. Cerivastatin is the most potent, followed by (in order of decreasing potency) atorvastatin, rosuvastatin, , simvastatin, lovastatin, pravastatin, and fluvastatin.[8] The relative potency of pitavastatin has not yet been fully established.


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

الفعالية المقارنة

الجرعات المكافئة من الستاتين
% LDL reduction (approx.) Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin
10–20% 20 mg 10 mg 10 mg 5 mg
20–30% 40 mg 20 mg 20 mg 10 mg
30–40% 10 mg 80 mg 40 mg 40 mg 5 mg 20 mg
40–45% 20 mg 80 mg 80 mg 5–10 mg 40 mg
46–50% 40 mg 10–20 mg 80 mg*
50–55% 80 mg 20 mg
56–60% 40 mg
* 80-mg dose no longer recommended due to increased risk of rhabdomyolysis
Starting dose
Starting dose 10–20 mg 20 mg 10–20 mg 40 mg 10 mg; 5 mg if hypothyroid, >65 yo, Asian 20 mg
If higher LDL reduction goal 40 mg if >45% 40 mg if >25% 20 mg if >20% -- 20 mg if LDL >190 mg/dL (4.87 mmol/L) 40 mg if >45%
Optimal timing Anytime Evening With evening meals Anytime Anytime Evening

[بحاجة لمصدر]

الأمان

التأثيرات المعاكسة

الستاتين عموما جيد التحمل وله فقط اثنان من الاثار الجانبية والتي نادرا ما تحدث وهما : ارتفاع في معدلات وظائف الكبد وتلف في العضلات الهيكلية .

تفاعلات الأدوية

Combining any statin with a fibrate, another category of lipid-lowering drugs, increases the risks for rhabdomyolysis to almost 6.0 per 10,000 person-years.[9] Most physicians have now abandoned routine monitoring of liver enzymes and creatine kinase, although they still consider this prudent in those on high-dose statins or in those on statin/fibrate combinations, and mandatory in the case of muscle cramps or of deterioration in renal function.

Consumption of grapefruit or grapefruit juice inhibits the metabolism of statins—furanocoumarins in grapefruit juice inhibit the cytochrome P450 enzyme CYP3A4, which is involved in the metabolism of most statins (however it is a major inhibitor of only lovastatin, simvastatin and to a lesser degree atorvastatin) and some other medications[10] (it had been thought that flavonoids were responsible). This increases the levels of the statin, increasing the risk of dose-related adverse effects (including myopathy/rhabdomyolysis). Consequently, consumption of grapefruit juice is not recommended in patients undergoing therapy with most statins. An alternative, somewhat risky, approach is that some users take grapefruit juice to enhance the effect of lower (hence cheaper) doses of statins. This is not recommended as a result of the increased risk and potential for statin toxicity.

طريقة عمله

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

خفض الكولسترول

The HMG-CoA reductase pathway

يتم تصنيع معظم الكولسترول الموجود بالدم داخليا, بكميات حوالي 1000 mg/day,من خلال التخليق البيولوجي الاسترويدي عن طريقHMG-CoA المسلك الاختزالي. ان الكولسترول, سواء من الغذاء والذي يفرز في الاثنى عشر كصفراء من الكبد, يتم امتصاصه بمعدل 50% من خلالالامعاء الدقيقة. يقدر النظام الغذائي النموذجي بالنسبة للولايات المتحدة الامريكيةوبعض الدول الغربية باضافةحوالي 200–300 mg/day للاستيعاب المعوي, بكمية اقل من التي تفرز في الامعاء من الصفراء . لذا فالتصنيع الداخلي هو عامل مهم.

Cholesterol is not water-soluble, and is therefore carried in the blood in the form of lipoproteins, the type being determined by the apoprotein, a protein coating that acts as an emulsifier. The relative balance between these lipoproteins is determined by various factors, including genetics, diet, and insulin resistance. Low density lipoprotein (LDL) and very low density lipoprotein (VLDL) carry cholesterol toward tissues, and elevated levels of these lipoproteins are associated with atheroma formation (fat-containing deposits in the arterial wall) and cardiovascular disease. Conversely, High density lipoprotein (HDL), carries cholesterol back to the liver and is associated with protection against cardiovascular disease.

Statins act by competitively inhibiting HMG-CoA reductase, the first committed enzyme of the HMG-CoA reductase pathway. By reducing intracellular cholesterol levels, they cause liver cells to make more LDL receptors, leading to increased clearance of low-density lipoprotein from the bloodstream.[11]

Direct evidence of the action of statin-based cholesterol lowering on atherosclerosis was presented in the ASTEROID trial, which demonstrated regression of atheroma employing intravascular ultrasound.[12]

أنشطة لا علاقة لها بالكولسترول

Statins exhibit action beyond lipid-lowering activity in the prevention of atherosclerosis. Researchers hypothesize that statins prevent cardiovascular disease via four proposed mechanisms (all subjects of a large body of biomedical research):[13]

  1. Improving endothelial function
  2. Modulate inflammatory responses
  3. Maintain plaque stability
  4. Prevent thrombus formation

In 2008 the Jupiter study was halted early due to a large benefit seen in the statin treated group. This randomized placebo-controlled international study involved about 18,000 individuals with normal cholesterol and no history of heart disease, but with elevated C-reactive protein levels. Investigators found reductions in stroke, heart attack, and need for bypass surgery of about 50% in the statin treated group. There was also a 20% reduction in mortality. [14]

خلاف

Some scientists take a skeptical view of the need for many people to require statin treatment. Given the wide indications for which statins are prescribed, and the declining benefit in groups at lower baseline risk of cardiovascular events, the evidence base for expanded statin use has been questioned by some researchers.[15] A much smaller minority, exemplified by The International Network of Cholesterol Skeptics, question the "lipid hypothesis" itself and argue that elevated cholesterol has not been adequately linked to heart disease. These groups claim that statins are not as beneficial or safe as suggested.[16]

الستاتينات دواء وقائي

31statin graphic-popup.jpg

في 30 مارس، 2010، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استعمال مجموعة الستاتينات كدواء وقائي من الإصابة بإرتفاع نسبة الكوليسترول. [17]


المصادر

  1. ^ Endo A (11/01/1992). "The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors" (PDF). J. Lipid Res. 33 (11): 1569–82. PMID 1464741. Unknown parameter |day= ignored (help); Unknown parameter |month= ignored (help); Check date values in: |date= (help)CS1 maint: Date and year (link)
  2. ^ Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR (2003). "Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis". BMJ. 326 (7404): 1423. doi:10.1136/bmj.326.7404.1423. PMC 162260. PMID 12829554. Unknown parameter |month= ignored (help)CS1 maint: Multiple names: authors list (link)
  3. ^ Safety of Statins: Focus on Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions" Circulation 2004:109:III-50-IIIi-57
  4. ^ "Metabolism of cerivastatin by human liver microsomes in vitro. Characterization of primary metabolic pathways and of cytochrome P450 isozymes involved". Drug Metab Dispos. 25 (3): 321–31. Mar 1997.
  5. ^ "Comparison of Cytochrome P-450-Dependent Metabolism and Drug Interactions of the 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors Lovastatin and Pravastatin in the Liver". DMD. 27 (2): 173–179. 1999.
  6. ^ Shepherd J, Hunninghake DB, Barter P, McKenney JM, Hutchinson HG (2003). "Guidelines for lowering lipids to reduce coronary artery disease risk: a comparison of rosuvastatin with atorvastatin, pravastatin, and simvastatin for achieving lipid-lowering goals". Am. J. Cardiol. 91 (5A): 11C–17C, discussion 17C–19C. doi:10.1016/S0002-9149(03)00004-3. PMID 12646338.
  7. ^ Liu J, Zhang J, Shi Y, Grimsgaard S, Alraek T, Fønnebø V (2006). "Chinese red yeast rice (Monascus purpureus) for primary hyperlipidemia: a meta-analysis of randomized controlled trials". Chin Med. 1 (1): 4. doi:10.1186/1749-8546-1-4. PMC 1761143. PMID 17302963.
  8. ^ Shepherd J, Hunninghake DB, Barter P, McKenney JM, Hutchinson HG (2003). "Guidelines for lowering lipids to reduce coronary artery disease risk: a comparison of rosuvastatin with atorvastatin, pravastatin, and simvastatin for achieving lipid-lowering goals". Am. J. Cardiol. 91 (5A): 11C–17C, discussion 17C–19C. doi:10.1016/S0002-9149(03)00004-3. PMID 12646338.CS1 maint: Multiple names: authors list (link)
  9. ^ خطأ استشهاد: وسم <ref> غير صحيح؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة Graham2004
  10. ^ Kane GC, Lipsky JJ (2000). "Drug-grapefruit juice interactions". Mayo Clin. Proc. 75 (9): 933–42. PMID 10994829.
  11. ^ Ma PT, Gil G, Südhof TC, Bilheimer DW, Goldstein JL, Brown MS (1986). "Mevinolin, an inhibitor of cholesterol synthesis, induces mRNA for low density lipoprotein receptor in livers of hamsters and rabbits" (PDF). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (21): 8370–4. doi:10.1073/pnas.83.21.8370. PMID 3464957.CS1 maint: Multiple names: authors list (link) قالب:PMC
  12. ^ خطأ استشهاد: وسم <ref> غير صحيح؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة Nissen2006
  13. ^ Furberg CD (1999). "Natural Statins and Stroke Risk". Circulation. 99: 185–188. PMID 9892578.
  14. ^ Ridler PM, Danielson E, Fonseca FAH; et al. (2008). "Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein" (PDF). NEJM. 359: 2195–207. Explicit use of et al. in: |author= (help)CS1 maint: Multiple names: authors list (link)
  15. ^ Abramson J, Wright J (2007). "Are lipid-lowering guidelines evidence-based?". Lancet. 369 (9557): 168–9. doi:10.1016/S0140-6736(07)60084-1. PMID 17240267.
  16. ^ Ravnskov U, Rosch P, Sutter M, Houston M (2006). "Should we lower cholesterol as much as possible?". BMJ. 332 (7553): 1330–2. doi:10.1136/bmj.332.7553.1330. PMID 16740566.CS1 maint: Multiple names: authors list (link)
  17. ^ نيويورك تايمز

وصلات خارجية