فنتانيل

(تم التحويل من Fentanyl)
فنتانيل
Fentanyl2DCSD.svg
Fentanyl-xtal-3D-balls.png
البيانات السريرية
النُطق ˈfɛntənɪl or ˈfɛntənʌɪl
الاسم التجاري أكتيك، دوراگسيك، فنتورا، وغيرها
AHFS/Drugs.com Monograph
License data
فئة
الحمل
  • AU: C
  • US: C (مخاطرة غير مستبعدة)
Dependence
liability
Very high
Routes of
administration
أنسجة الفم، الحقن فوق الجافية، الحقن العضلي، الحقن داخل القراب، الحقن الوريدي، تحت اللسان، اللاصقة الجلدية
Drug class الأفيونانيات
ATC code
الوضع القانوني
الوضع القانوني
Pharmacokinetic data
Bioavailability 92% (اللاصقة الجلدية)
89% (عبر الأنف)
50% (أنسجة الفم)
33% (البلع)
100% الحقن العضلي
Protein binding 80–85%
Metabolism عن طريق الكبد، وخاصة CYP3A4
Onset of action 5 دقائق[1]
Biological half-life IV: 6 دقائق(T1/2 α)
1 hours (T1/2 β)
16 ساعة(T1/2 ɣ)
الأنف: 6.5 ساعة<br / الجلد: 20–27 ساعة[2]
اللثة/أنسجة الفم (جرعة مفردة): 2.6–13.5 ساعة[2]
Duration of action IV: 30–60 دقيقة[3][1]
Excretion في الغالب عن طريق البول (المستقلبات، <10% من الدواء لا يتغير)[2]
المعرفات
CAS Number
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
E number {{#property:P628}}
ECHA InfoCard {{#property:P2566}}
Chemical and physical data
Formula C22H28N2O
Molar mass 336.471 g/mol
3D model (JSmol)
Density 1.1 g/cm3
Melting point 87.5 °C (189.5 °F)
  (verify)

الفنتانيل Fentanyl)، هو دواء أفيوناني مسكن للألم ويستخدم مع أدوية أخرى في التخدير.[2] كما يستخدم الفنتانيل بطريقة غير مشروع كمخدر ترفيهي، وعادة ما يُخلط مع الهروين أو الكوكايين.[4] يبدأ تأثيره سريعاً وعادة ما يستمر هذا التأثير لساعة أو ساعتين.[2] طبياً، يستخدم الفنتانيل عن طريق الحقن، أو كلاصقة جلدية، أو كرذاذ للأنف، أو عن طريق الفم.[2]

من الآثار الجانبية الشائعة للفنتانيل القيء، الإمساك، الخدر، الإرتباك، الهلاوس، والإصابات المتعلقة بضعف التنسيق.[2][5] وقد تشمل الآثار الجانبية الشائعة أيضاً ضيق التنفس، متلازمة السروتونين، انخفاض ضغط الدم، الإدمان، أو الغيبوبة.[2][5] عام 2016، كان هناك أكثر من 20.000 حالة وفاة في الولايات المتحدة بسبب الجرعة الزائدة من الفنتانيل ونظائره، نصف الحالات المبلغ عنها المتعلقة بالأفيونانيات.[6][7] يعمل الفنتانيل بشكل أساسي عبر تنشيط المستقبلات المستقبلات الأفيونانية.[2] الفنتانيل أقوى 100 مرة من المورفين، وبعض نظائره، مثل الكارفنتانيل، أقوى 10.000 مرة.[8]

تم تركيبه الفنتانيل لأول مرة بواسطة پول يانسن عام 1960 واعتمد للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة عام 1968.[2][9] في 2016، استخدم من الفنتانيل 1.600 كگ في الاستخدام الطبي عموماً.[10] في 2016، كان الفنتانيل من أكثر الأفيونانيات الاصطناعية استخداماً في المجال الطبي.[11] لصقات الجلد لآلام السرطان مدرجة على قائمة الأدوية الأسياسية حسب منظمة الصحة العالمية، وضمن الأدوية الأكثر تأثيراً وسلامة المطلوبة في المنظومة الصحية.[12] في 2015 كان متوسط سعر الأمبول 100 ميكروگرام من الفنتانيل في الدول النامية 0.66 دولار أمريكي،[13] بينما كان سعر نفس الأمبول عام 2017 في الولايات المتحدة 0.49 دولار.[14]

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

الاستخدامات الطبية

يستخدم الفينتانيل بشكل وريدي للتسكين والتخدير. خلال التخدير يستخدم مع عامل منوم مثل بروبوفول (propofol).[15] ويستخدم الفينتانيل أيضاً على شكل محلول مع مخدر موضعي للإعطاء في الجهاز العصبي المركزي (في الجافية أو داخل القراب/ نخاعيا). وهو يؤخذ مع البنزوديازيبينات مثل ميدازولام كمنوم لعمليات التنظير وقسطرة القلب والجراحة الفموية ويستخدم أيضاً لمعالجة الألم المزمن مثل آلام السرطان. وعند الأطفال يستخدم الفينتانيل الأنفي لمعالجة الآلام المتوسطة والشديدة ويحتمل بشكل جيد [16].


الحقن الوريدي والفقري

عادة ما يستخدم الفنتانيل عن طريق الوريد للتخدير ولتسكين الألم. أثناء التخدير عادة ما يستخدم مع عامل منوم مثل الپروپوفول. كما يعطى مع البنزوديازپين، مثل الميدازولام، لتهدئة المرضى أثناء التنظير الداخلي، القسطرة القلبية، وجراحات الفم، أو في غرف الطوارئ.[17][18] كما يستخدم للسيطرة على الآلام المزمنة والتي تشمل ألم السرطان.[19]

يُعطى الفنتانيل أحياناً بالحقن في العمود الفري كجزء من تخدير الفقرات أو تخدير وتسكين فوق الجافية. لقدرته العالية على الذوبان في الشحوم، فإن تأثريه يكون موضعياً أكثر المورفين، ويفضل بعض الأطباء استخدام المورفين للحصول على قدر أكثر انتشاراً من التسكين.[20]

اللصقات

لاصقة فنتانيل جلدية تُطلق 12 ميكروگرام/ساعة، على ذراع مريض.

توضع لصقات الفينتانيل (Durogesic/Duragesic/Matrifen) عبر الأدمة لمعالجة الآلام المزمنة حيث تقوم هذه اللزقات بإفراز الدواء بشكل بطيء من خلال الجلد إلى مجرى الدم لمدة تتراوح ما بين 48-72 ساعة لمعالجة الألم لفترات طويلة.[21] و تعتمد الجرعة على حجم اللصقة. بشكل عام الامتصاص من خلال الجلد ثابت مع ثبات درجة حرارة الجلد. حيث يعتمد معدل الامتصاص على عدة عوامل مثل: درجة حرارة الجسم، نوع الجلد و كمية الدهون في الجسم إضافةً إلى مكان وضع اللصقة الجلدية. إن معدل امتصاص الدواء في الجسم يعتمد على طريقة إعطاء الدواء والشركة المصنعة له مما يظهر اختلافات فردية. تحت شروط دوران الدم الطبيعي، اللزقات تعطي التأثير الكلي خلال 12- 24 ساعة و لهذا فإن لصقات الفينتانيل تعطى إلى جانب أفيونات سريعة المفعول مثل المورفين والأكسيكودون وذلك للتحكم بالألم. في العلاج التسكيني "المخفف للأعراض" هناك دور مؤكد لـ لصقات الفينتانيل عبر الأدمة ولكن هذا الدور يعد محدداً لـ:

1.الأشخاص الذين يستخدمون أنواعاً أخرى من الأفيونات بصورة ثابتة و الذين يعانون من مشاكل دائمة في البلع و غير قادرين على تحمل طرق الحقن الأخرى مثل الحقن تحت الجلد.

2.الأشخاص الذين يعانون من فشل كلوي متوسط أو حاد.

3.الأعراض الجانبية للمورفين الفموي أو الهيدرومورفون أو الأوكسيكودون.

أقراص الاستحلاب

مغلف ومثال على مصاصة الفنتانيل (الاسم التجاري: أكتيك)، 400 ميكروگرام.

حبوب مص الفينتانيل (أكتيك) هو شكل صيدلاني صلب على شكل "مصاصة" من الفينتانيل سيترات و التي تذاب ببطئ في الفم لتمتص عبر الأغشية المخاطية. حبات المص معدة للأشخاص القادرين على تحمل مشتقات الأفيون و هي فعالة في معالجة آلام السرطان.[22] و تستخدم أيضاً لمعالجة آلام المرضى الناتجة عن الأمراض غير الأورام الخبيثة مع وجود بعض الجدل على استخدامها في تلك الحالات.[23] الوحدة هي قرص للمص بنكهة العليق على عود لمسحه على الأنسجة المخاطية بداخل الفم (داخل الخد وعلى اللسان وتحته وعلى اللثة) لتحرير الفينتانيل بشكل سريع من المصاصة إلى الدورة الدموية. المدة الأكثر فعالية لاستهلاك الحبوب المص هي 15 دقيقة حيث أن 25% من الدواء يتم امتصاصه عبر الأغشية المخاطية للفم خلال هذه المدة مما يؤدي إلى تأثير سريع البداية والباقي "75%" يتم ابتلاعه و امتصاصه في الأمعاء الدقيقة مما يعطي تأثير أبطأ. تنخفض فعالية و سرعة امتصاص حبوب المص في حال تم بلعها كما هي بدلاً من انتظارها لتذوب تدريجياً في الفم. بالرغم من أن للفينتانيل امتصاصية جيدة عبر الجهاز الهضمي إلا أن له أيض عبور أولي عال مما يؤدي إلى انخفاض التوافر الحيوي إلى 33% مقارنة ب50% عند الاستخدام بصورة صحيحة (25% عبر أغشية الفم المخاطية و 25% عبر القناة الهظمية).

على أية حال فإن أغلب الناس يستغرقون 10-15 دقيقة لاستهلاك كامل حبة المص. وأصحاب الفم الجاف لا يستطيعون استخدام هذه الطريقة. بالإضافة إلى هذا فإن الأخصائي من الفريق الطبي لا يستطيع تحديد الكمية من قرص المص التي استخدمها المريض بشكل دقيق مما يجعل تقارير الدواء غير مؤكدة.


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

الاستنشاق

يبلغ التوافر الحيوي للفنتانيل عن طريق الاستنشاق ما يقارب 70-90%، لكن يترافق هذا مع قدر من عدم الدقة بسبب تخدر فتحات الانف، الابتلاع البلعومي، والادارة الغير صحيحة. في الاستخدامات الطارئة وللتهدئة يستخدم مستنشق الفنتانيل بجرعات 50، 100، و200µg.


أشكال أخرى

يتوفر طيف واسع من الأشكال الصيدلانية للفنتانيل منها: حبوب فموية، لصقات، بخاخ أنفي، المنشاق ولصقات عبر الأدمة الفعالة (بالحرارة أو الكهرباء). بعض الأشكال الصيدلانية كالبخاخات الأنفية والمنشاق قد تؤدي إلى استجابة سريعة. ولكن بداية الفاعلية السريعة بكميات عالية في الدم قد يقلل من الأمان. كما أن ارتفاع تكلفة هذه الأشكال قد يؤدي إلى تقليل التكلفة- الفاعلية. ومن غير الواضح إذا ما كان الفينتانيل المعطى للأطفال عبر الأنف أكثر فاعلية أو مساو للفاعلية مقارنة بالمورفين.[24]

في بعض الأحيان يعطى الفينتانيل داخل القراب كجزء من التخدير النخاعي أو فوق الجافية كجزء من التخدير أو التسكين فوق الجافي. بسبب ارتفاع ذائبية الفينتانيل في الدهون فإن تأثيره يعد أكثر محلية (موضعية) من المورفين وبعض أخصائيي العلاج السريري يفضلون استخدام المورفين للحصول على توزيع أبعد للتسكين.

علم الصيدلة

الفنتانيل في المستقبلات الأفيونية[25]
Affinities (Ki) النسبة
MOR DOR KOR MOR:DOR:KOR
0.39 nM >1,000 nM 255 nM 1:>2564:654


الأعراض الجانبية

أكثر من 10% من المرضى يعانون من الإسهال والغثيان والإمساك وجفاف الفم والنعاس والارتباك والهزل والتعرق وباحتمالية أقل (من 3% إلى 10%) يعانون من الصداع وآلام البطن إضافة إلى التعب وفقدان الشهية وانخفاض الوزن والدوخة والعصبية والهلوسة والقلق والاكتئاب وأعراض الزكام وعسر الهضم وصعوبة التنفس (قصر الأنفاس) ونقص التهوية وانقطاع التنفس واحتباس البول. كما ارتبط استخدام الفينتانيل بالحبسة.

بالرغم من كونه مسكنا أكثر فاعلية إلا أن الفينتالين يسبب الغثيان بصورة أقل كما هو الحال بالنسبة للحكة المسببة بالهيستامين مقارنة بالمورفين.[26] قد يتسبب الفنتانيل بتثبيط التنفس لمدة أطول من المسكنات الأفيونية الأخرى.[27][28][29][29][30][31] في 2006 بدأت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بالتحري عن بعض حالات الوفاة بسبب الضيق التنفسي.[32][33] و لكن الأطباء في المملكة المتحدة لم يجر تحذيرهم من أخطار الفينتانيل حتى سبتمبر 2008.[34] وفي أبريل عام 2012 قامت إدارة الغذاء والدواء بتسجيل عدة حالات في الأطفال الذين ماتوا أو أصبحوا في حالة حرجة نتيجة التعرض غير المقصود للصقات الفينتانيل الجلدية.[35] بالرغم من أن السبب الواضح في توقف التنفس المفاجئ غير واضح إلى الآن إلا أن هناك عدة نظريات تفسره:

  • احتباس ثاني اكسيد الكربون يؤدي إلى تمدد الأوعية في الجلد (إرسال المزيد من الفينتانيل) مع الحماض الذي يؤدي إلى انقاص ارتباط الفينتانيل ببروتينات الدم وإرسال المزيد والمزيد منه حرا.
  • تقليل التأثير المهدىء وفقدان الإنذارات الأولية لمؤشرات السمية بالمورفين مما يؤدي إلى وصول الدواء إلى مستوى مرتفع في الدم دون ظهور أعراض لذلك الارتفاع وبالتالي من الممكن أن يصل المريض إلى حالة توقف التنفس دون سابق إنذار.
  • إشباع النسيج الدهني في الجسد "أماكن تخزين الفينتانيل" أو تحطم الدهون بكميات كبيرة نتيجة لمرض مثل السرطان والدنف الناتج عن القلب أو العدوى مما يؤدي إلى تحرير كميات ضخمة من الفينتانيل إلى الدم.

للفينتانيل منسب علاجي يساوي 270.[36]


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

التخزين والتخلص

فينتانيل هو واحد من الأدوية القليلة التي من الممكن أن تكون مضرة بشدة وفي بعض الحالات قاتلة وبجرعة واحدة فقط إذا تم استخدامه من قبل شخص غير ذلك الذي وصف لأجله.[37] يجب حفظ جميع أدوية فينتانيل في مكان آمن كخزانة مغلقة بعيدا عن أيدي الأطفال. عندما لا يمكن التخلص منها من خلال نظام استرجاع الأدوية ينصح بالتخلص منها في مياه الصرف الصحي لأنها الطريقة الأسرع والأكثر تأكيدا للتخلص من هذه الأدوية قوية الفاعلية خارج المنزل حتى لا تؤذي الأطفال و الحيوانات الأليفة وللأشخاص الذين لا يفترض بهم استخدامها.[38][39] يجب التخلص من لصقات فينتانيل عن طريق الصرف الصحي عبر المرحاض حالما يتم إزالتها عن الجسم واللصقات غير المستعملة كذلك يتم التخلص منها بنفس الطريقة حالما لا يعود المريض بحاجة إليها. توجد تعليمات الاستخدام بمعلومات كاملة عن طريقة الاستخدام والالصاق والتخلص من الفينتانيل بشكل اللصقات على الموقع الإلكتروني لإدارة الغذاء والدواء.[40]

الجرعات الزائدة

الوفيات السنوية في الولايات المتحدة بسبب الجرعات الزائدة، وبعض الأدوية ذات العلاقة. من بين أكثر الوفيات تلك التي وقعت في 2016 وبلغت 64.000 شخص، ومن أكثر الأدوية المتسببة في الوفيات بالجرعات الزائدة الفنتانيل ونظائره (الأفيونات الاصطناعية في المخطط) بأكثر من 20.000 شخص.[41]

في يوليو 2014 قامت وكالة الأدوية ومنتجات العناية الصحية (MHRA) بإصدار تحذيرات حول الأذى المهدد للحياة و الذي قد يتسبب به التعرض غير المقصود للصقات الفينتانيل وخاصة للأطفال. ونصحت أيضا بلفها بجعل الجزء اللاصق بمواجهة الداخل قبل التخلص منها. يجب حفظ اللصقات بعيدا عن متناول الأطفال. إذ يعد الأطفال الأكثر عرضة لأخطار الجرعة الزائدة من فينتانيل.[42]

النظائر

تشمل مضاهيات فينتانيل البنيوية:

  • ألفينتانيل (بالاسم التجاري ألفينتا Alfenta) فعال لمدة قصيرة جدا (5- 10 دقائق) كمسكن.
  • سافينتانيل (بالاسم التجاري سافينتا Sufenta) مسكن قوي (أقوى بخمس إلى عشر مرات من الفينتانيل) للاستخدام في عمليات جراحية معينة و للجراحات لدى المرضى الذين لديهم اعتماد أو تحمل عال للأفيونات. له حب ارتباط عال لدرجة أنه نظريا قادر على كسر التثبيط بفعل الببرينورفاين buprenorphine فيخفف الألم للمرضى بعد الصدمة الحادة و الذين يأخذون جرعات عالية من الببرينورفاين.
  • راميفينتانيل (بالاسم التجاري ألتيفا Ultiva) حاليا هو الأفيون الأقصر في مدة الفعالية و لديه ميزة التوقف السريع حتى بعد الإعطاء التسريبي لوقت طويل.
  • كارفينتانيل (بالاسم التجاري وايلدنيل Wildnil) و لديه قوة تسكينية تفوق المورفين ب 10,000 ضعف و يستخدم في الطب البيطري لشل حركة الحيوانات الكبيرة مثل الفيلة.
  • لوفينتانيل و هو مضاه للفينتانيل بقوة أعلى بقليل من قوة الكارفينتانيل.
  • 3- مثيل فينتانيل (يعتبر المكمل الفعال ل كولوكول-1 (Kolokol-1) و هو سلاح كيميائي).
  • 3- مثيل ثيو فنتانيل
  • أستيل- ألفا- مثيل فينتانيل
  • ألفا- مثيل فينتانيل
  • ألفا- مثيل ثيو فينتانيل
  • بيتا- هيدروكسي -3- مثيل فينتانيل
  • بيتا- هيدروكي فينتانيل
  • رو- فلورورو فينتانيل
  • ثيو فينتانيل
  • أستيل فينتانيل
  • بيوتير فينتانيل
  • فيورانيل- فينتانيل
  • المضاهي المركب من التروبين للفينتانيل و الذي يتوفر بنظيرين.
  • المضاهي المركب من ال أكريلويل للفينتانيل و الذي لديه 2 * القوة/ مدة الفاعلية للفينتانيل الاعتيادي (عالم مصري).

آلية العمل

يعطي الفينتانيل بعض التأثيرات النموذجية للأفيونات الأخرى عبر مضاهاته في مستقبلات الأفيونات. و قوته العالية مقارنة بقوة المورفين مرتبطة بحبه للدهون حسب ربط مير- أوفرتون Meyer-Overton. و لهذا السبب فلديها القدرة الأعلى على اختراق الجهاز العصبي المركزي.

التاريخ

تم تكوين فينتانيل للمرة الأولى بفعل بول جانسين تحت علامته التجارية الجديدة نسبيا Janssen Pharmaceutica في عام 1959.[43] في الستينيات تم تقديم فينتانيل كمخدر وريدي تحت الاسم التجاري سابليميز Sublimaze. في منتصف التسعينيات قامت شركة جانسين بتطوير لصقات ديوراجسيك Duragesic و إدخالها إلى التجارب الإكلينيكية. و هي عبارة عن تركيب من الجل الكحولي الخامل مرتبطة بجرعات مختارة من الفينتانيل و التي تستخدم لتوفير إعطاء ثابت للأفيون لمدة 48 إلى 72 ساعة. بعد العديد من التجارب الإكلنيكية الناجحة تم إدخال لصقات الفينتانيل ديوراجسيك إلى الممارسة الطبية. بعيد إصدار اللصقات تم إصدار مصاصات منكهة من سترات الفينتانيل fentanyl citrate مخلوطة مع مواد تعبئة خاملة و تم إصدرها تحت الاسم التجاري آكتيك Actiq مما جعلها أول تحضير صيدلاني سريع المفعول للاستعمال في الألم المزمن الاختراقي. حديثا تم تطوير الفينتانيل كقرص فوار للامتصاص الشدقي مثل مصاصة الآكتيك، تم إتباعه بجهاز بخاخ شدقي للفاعلية السريعة في التسكين و غيرها من طرق الإعطاء التي يجري تطويرها حاليا. أحد منتجات الفينتانيل و الذي تمت المصادقة عليه من قبل إدارة الغذاء و الدواء الأمريكية للتحكم بالألم الاختراقي لمرضى السرطان يدعى أونسولس Onsolis. يستخدم نظام توصيل دوائي يسمى BEMA (فلم فينتانيل الشدقي القابل للذوبان) على قرص صغير يوضع في الفم. على عكس معظم منتجات الفينتانيل لا يمكن إساءة استخدام هذا الدواء عبر التطحن و الاستنشاق. للفينتانيل الرقم 9801 في US DEA ACSCN و كوتا تصنيع سنوية في 2013 تساوي 2108.75 كيلو و لم يتم تغييرها عن السنة السابقة.

الاستخدام الترفيهي

مسحوق فنتانيل تم ضبطه بواسطة نائب مأمور مقاطعة ليك في پنسڤيل، أوهايو، حيث تم ضبط أحد الأشخاص في حالة عدم استجابة ويعاني من صعوبة في التنفس.

ظهر أول استخدام غير مشروع للفينتانيل و مضاهئاته في منتصف السبعينيات و استمر إلى الآن. تصنف السلطات الأمريكية الفينتانيل كمخدر و كأفيون. اليوم يتم إنتاج أكثر من 12 مضاه مختلف للفينتانيل بشكل سري و توصف بأنها "الحركة المرورية" للأدوية في أمريكا. الآثار البيولوجية لمضاهيات الفينتانيل مشابهة لتلك في الهيروين باستثناء أن العديد من المستخدمين أخبروا عن وجود شمق أقل و تأثير مهدئ و مسكن أكبر.[44] يمكن أن تكون مضاهيات الفينتانيل أقوى بمئات المرات من هيروين الشارع و تميل لإعطاء تأثير تثبيطي على التنفس بصورة أكبر مما يجعلها أكثر خطرا على مستخدميها من الهيروين. يتم استخدام الفينتانيل فمويا أو بالتدخين أو بالاستنشاق أو بالحقن. بعض الأحيان يتم بيع الفينتانيل على أنه هيروين مما يؤدي عادة إلى جرعات زائدة. العديد من الجرعات الزائدة للفينتانيل تصنف في البداية على أنها جرعات هيروين زائدة.[45] في استونيا و بسبب الاستعمال الترفيهي المتكرر له يعد الفينتانيل سبب لوفاة عدد أكبر عبر البلاد من حوادث السير.[46] يتم بيع الفينتانيل في السوق السوداء عادة على شكل لصقات فينتانيل عبر الأدمية مثل ديواجسيك مستخرجة من المواد الطبية المشروعة. قد يتم تقطيع اللصقات و أكلها أو يتم تدخين الجل من داخل اللصقة. أحد الأشكال الصيدلانية الأخرى للفينتانيل و التي ظهرت في الشارع هو مصاصات الآكتيك فينتانيل و التي تباع تحت الاسم بيركو بوب بلغة الشارع. السعر في الصيدليات يتراوح بين 15 إلى 50 دولارا أمريكيا للوحدة الواحدة (حسب الجرعة في المصاص) و في السوق السوداء يكلف ما بين ال20 دولارا إلى 80 دولار أمريكي للوحدة الواحدة حسب الجرعة.

الاستخدام غير الطبي للفينتانيل من قبل أشخاص لا يعانون من التحمل للأفيون قد يكون خطيرا جدا و أدى إلى العديد من الوفيات.[47] حتى الأشخاص الذين لديهم احتمال للأفيونات هم في خطر شديد من الجرعات الزائدة. متى أصبح الفينتانيل داخل جسم المستخدم فإنه من الصعب جدا إيقاف دورته بسبب طبيعة امتصاصه. ظهر مسحوق الفينتانيل المصنع بصورة غير شرعية أيضا في السوق الأمريكية. و بسبب القوة العالية جدا لمسحوق الفينتانيل النقي فمن الصعب جدا تخفيفه بشكل صحيح و عادة ما يكون الخليط الناتج أقوى بكثير مما يجب و بالتالي خطير جدا. بعض باعة الهيروين يقومون بخلط مسحوق الفينتانيل مع الهيروين لزيادة القوة أو لتعويض رداءة نوعية الهيروين. في عام 2006 تسبب الفينتانيل المصنع بصورة غير قانونية و غير صيدلانية و الذي يخلط عادة مع الكوكايين أو الهيروين تسبب بزيادة اختراقية في عدد الوفيات بجرعة زائدة في الولايات المتحدة و بتركيز أعلى في المدن دايتون (أوهايو)، شيكاغو، ديترويت و فيلاديلفيا [48] بالإضافة إلى بالتيمور، بتسبيرغ، ست لويس، ميلواوكي و كامدين (نيو جيرسي).[49] و ليتيل روك و دالاس [50] تأثرا كذلك. الخليط من فينتانيل و الهيروين معروف بال"السحر" أو "القنبلة" و أسماء أخرى بلغة الشارع.[51] تم ضبط العديد من الكميات الكبيرة من الفينتانيل المصنوع بصورة غير شرعية من قبل وكالات تطبيق القانون الأمريكية. في يونيو 2006 تم ضبط 945 غراما من مسحوق الفينتانيل بنقاوة 83% من قبل حرس الحدود في كاليفورنيا داخل شاحنة عبرت من المكسيك.[52] تعد المكسيك مصدر معظم الفينتانيل غير المشروع المتوافر للبيع في الولايات المتحدة. على الرغم من هذا فقد اكتشاف مختبر لتصنيع الفينتانيل من قبل قوات حفظ النظام في أزوسا كاليفورنيا. كان هذا المختبر مصدرا لأقراص أوكسيكوتين OxyContinالمزورة بجرعة 80 ملغ و كانت تحتوي على فينتانيل بدلا من أوكسيكودون و كذلك كميات من الفينتانيل الخام و مخدرات أخرى.[53][54] الفينتانيل بشكل "بياض الصين" يطلق على عدد من المضاهيات المكونة بصورة غير مشروعة خاصة ألفا- مثيل فينتانيل AMF.[55] هذا الجزء من وثيقة العدل يضع "بياض الصين" كاسم مناظر لعدد من مضاهيات الفينتانيل بما فيها ال 3- مثيل فينتانيل و ألفا- مثيل فينتانيل.[56] و التي تصنف حاليا كأدوية من الجدول I في الولايات المتحدة.[57] جزء من التشجيع باتجاه ال AMF هو أنه بالرغم من الصعوبة البالغة في عملية التصنيع فإن الدواء الناتج أكثر مقاومة للتكسر بفعل الأيض. مما يؤدي إلى مدة فاعلية أطول.[58] في يوليو 2013 أصدر مركز التحكم بالأمراض و منعها الأمريكي CDC نصائح صحية [59] لأقسام الطوارئ متعلقة ب14 حالة وفاة من جراء الجرعات الزائدة من المخدرات الوريدية في رود آيلند مرتبطة ب أستيل فينتانيل و هو مضاه للفينتانيل من الأفيونات الصناعية خارج عن الوصفات الطبية. منذ 2015 لوحظ انتشار واسع للجرعات الزائدة من الفينتانيل في كندا. تشكك السلطات بأن الدواء قد وصل من آسيا إلى الساحل الغربي من خلال جماعات جرائم منظمة على شكل مسحوق و يتم ضغطها داخل أقراص أوكسيكونتين مزيفة.[60] وجدت آثار للفينتانيل أيضا في أدوية ترفيهية أخرى ما يشمل الكوكايين و MDMA و الهيروين. الدواء كان مرتبطا بالعديد من الوفيات في كل طبقة اجتماعية من المشردين إلى المحترفين اليافعين ما يشمل العديد من المراهقين و الآباء الصغار بالسن.[61] بسبب ارتفاع الوفيات عبر البلاد، الصحة الكندية تضع تأكيدا على معاينة وجود وصفة طبية ل نالوكسون كجهد لتقليل و منع الجرعات الزائدة من الدواء.[62][63]

الاستخدام العسكري

مسكن يستخدم الجيش الدنماركي عصاة الفينتانيل في العمليات العسكرية كمسكن للألم. يظهر وثائقي الحرب Armadillo (2010) مقابلة مع مسعف دينماركي و تحدث عن استخدام الفينتانيل للجنود بجراح خطيرة في أفغانستان.[بحاجه للتدقيق]

عامل إضعاف استخدمت قوات الأمن الروسية Group Alpha غازا من الفينتانيل لإضعاف الناس بسرعة في موسكو ثيتر. تمت إزالة التلوث و لكن 130 من 850 رهينة توفوا بسبب الغاز. أغلب الوفيات كانت بسبب عدم وجود التدخل الطبي المناسب و كون الرهائن الغائبين عن الوعي تركوا ليختنقوا (بدلا من وضعهم في وضعية الشفاء الإسعافية).[64][65][66][67][68]


الاستعمال البيطري

يستخدم الفينتالين بشكله القابل للحقن في تسكين الألم و كمكون في المهدئ المتوازن و كمخدر عام للحيوانات الصغيرة المريضة. فاعليته و مدة فاعليته القصيرة يجعل منه مفيدا بشكل خاص للمرضى ذوي الحالة الحرجة. و بشكل عام فإنه يسبب الغثيان و الارتجاع المريئي بصورة أقل من باقي الأفيونات الخالصة (المورفين و الهايدرومورفون) عند إعطاءه في محلول تسريبي بعد العمليات الجراحية. كما في الأفيونات النقية الأخرى فإن الفينتانيل قد يكون سببا في الانزعاج لدى القطط و الكلاب. لصقات الفينتانيل عبر الأدمة تستخدم لعدة أعوام للكلاب و القطط للتسكين بعد العمليات الجراحية. و قد تم التوصل إلى هذا الاجراء بعد الاستخدام الخارج عن الموصى به للصقات الفينتانيل المصنعة للاستخدام البشري لعلاج ألم السرطان المزمن. في 2012 تم إصدار محلول عالي التركيز (50 ملغ/مل) للاستخدام عبر الأدمة تحت الاسم التجاري Recuvyra و للكلاب فقط. و مصادق عليه من قبل إدارة الغذاء و الدواء للكلاب فقط لتقديم تسكين لمدة أربعة أيام بعد استخدامه لمرة واحدة قبل العملية الجراحية. هذا الدواء ليس مصادق عليه للاستخدام في جرعات متكررة أو للاستخدام لأجناس أخرى من الكائنات.[69] الدواء مصادق عليه في أوروبا أيضا.[70]

كوسيلة للإعدام

بسبب الآثار المميتة للجرعات الزائدة من الفنتانيل، بدأت في 2017 بعض الولايات الأمريكية، نيڤادا ونبراسكا، في استخدام هذه المادة لتنفيذ أحكام الإعدام بحق سجناء ينتظرهم تنفيذ الحكم. وفي الوقت الذي تدفع فيه كل من ولايتي نيڤادا ونبراسكا إلى تنفيذ أول عمليات إعدام بالولايات المتحدة بمساعدة مسكنات الفنتانيل، فإن الأطباء ومعارضي عقوبة الإعدام يحاربون تلك الخطط، وحذروا من أن مثل هذا الاستخدام غير الخاضع للاختبار للفنتانيل يمكن أن يؤدي إلى عملية إعدام مؤلمة وغير مجدية، سواء تعلق الأمر بها أو بأدوية جديدة أخرى قاتلة.[71] وتتعرض الولايات، التي تتجه لهذه الطريقة من الإعدام، كما استخدمت أساليب الحقن والأدوية سابقًا، لضغوط متزايدة، بسبب تحدي الحصول على العقاقير، وذلك لأن شركات الأدوية ترفض توريد عقاقيرها لعمليات الإعدام. ودفع هذا الوضع ولايات مثل فلوريدا وأوهايو وأوكلاهوما للتحول إلى مجموعات جديدة من المواد المخدرة لعمليات الإعدام، فعلى سبيل المثال قررت ولاية مسيسيبي في 2017 تقنين غاز النيتروجين كطريقة احتياطية لتنفيذ الإعدامات، وهو ما لم تحاول أي ولاية من قبل تطبيقه، فيما لم يحدد المسؤولون هل ستتم عملية الإعدام من خلال غرف الغاز أم ارتداء القناع.وأصدرت ولايات أخرى قوانين تسمح بالعودة إلى الأساليب القديمة، مثل الإعدام رميًا بالرصاص والكرسي الكهربائي. ووصف ديبورا دينو، أستاذ القانون في جامعة فوردهام، الأمر بقوله: "نحن في حقبة جديدة، ونمر بعملية تجريب لعدد من الأدوية المميتة، والتحدي أن التوسع في استخدام هذه العقاقير الجديدة يضعنًا في مشكلة كيفية عملها". ويأتي هذا الجدل في الوقت الذي تقل فيه معدلات عمليات الإعدام، وخلال عام 2017 صدر حكم الإعدام بحق 23 سجينًا، وهو ثاني أقل عدد من عمليات الإعدام خلال أكثر من ربع قرن. وتخلت 19 ولاية أمريكية عن هذه العقوبة، وتقريبًا فإن ثلث الولايات الأمريكية حظرت الإعدام خلال عقد 2010.

انظر أيضاً

المصادر

  1. ^ أ ب Clinically Oriented Pharmacology (2 ed.). Quick Review of Pharmacology. 2010. p. 172.
  2. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر "Fentanyl, Fentanyl Citrate, Fentanyl Hydrochloride". The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 14 December 2017. Retrieved 8 December 2017.
  3. ^ "Guideline for administration of fentanyl for pain relief in labour" (PDF). RCP. Archived (PDF) from the original on 4 March 2016. Retrieved 7 October 2015. Onset of action after IV administration of Fentanyl is 3–5 minutes; duration of action is 30–60 minutes.
  4. ^ "Fentanyl Drug Overdose". CDC Injury Center (in الإنجليزية). 29 August 2017. Archived from the original on 15 December 2017. Retrieved 14 December 2017.
  5. ^ أ ب "Fentanyl Side Effects in Detail - Drugs.com". Drugs.com (in الإنجليزية). Archived from the original on 2018-06-16. Retrieved 2018-06-16.
  6. ^ "Overdose Death Rates". National Institute on Drug Abuse. 15 September 2017. Archived from the original on 13 December 2017. Retrieved 14 December 2017.
  7. ^ "Nearly half of opioid-related overdose deaths involve fentanyl". National Institute on Drug Abuse. 2018-05-01. Archived from the original on 2018-06-14. Retrieved 2018-06-14.
  8. ^ "Commission on Narcotic Drugs takes decisive step to help prevent deadly fentanyl overdoses". Commission on Narcotic Drugs, United Nations Office on Drugs and Crime. 16 March 2017. Archived from the original on 20 March 2017. Retrieved 19 March 2017.
  9. ^ Stanley TH (April 1992). "The history and development of the fentanyl series". Journal of Pain and Symptom Management. 7 (3 Suppl): S3–7. doi:10.1016/0885-3924(92)90047-L. PMID 1517629.
  10. ^ Narcotic Drugs Estimated World Requirements for 2017 Statistics for 2015 (PDF). New York: United Nations. 2016. p. 40. ISBN  978-92-1-048163-2 . Archived (PDF) from the original on 22 October 2017. Retrieved 14 December 2017.
  11. ^ "Fentanyl And Analogues". LverTox. 16 October 2017. Archived from the original on 7 January 2017. Retrieved 14 December 2017.
  12. ^ "WHO Model List of Essential Medicines (20th List)" (PDF). World Health Organization. March 2017. p. 2. Archived (PDF) from the original on 22 August 2017. Retrieved 29 June 2017.
  13. ^ "Single Drug Information". International Medical Products Price Guide. Archived from the original on 15 December 2017. Retrieved 14 December 2017.
  14. ^ "NADAC as of 2017-12-13". Centers for Medicare and Medicaid Services (in الإنجليزية). Archived from the original on 14 December 2017. Retrieved 14 December 2017.
  15. ^ "Long Term Safety and Efficacy Study of Fentanyl Sublingual Spray for the Treatment of Breakthrough Cancer Pain - Full Text View". ClinicalTrials.gov. Retrieved 2010-07-28.
  16. ^ Narcotic Drugs 2014 (pdf). INTERNATIONAL NARCOTICS CONTROL BOARD. 2015. p. 21. ISBN 978-92-1-048157-1.
  17. ^ Godwin SA, Burton JH, Gerardo CJ, Hatten BW, Mace SE, Silvers SM, Fesmire FM (February 2014). "Clinical policy: procedural sedation and analgesia in the emergency department". Annals of Emergency Medicine. 63 (2): 247–58.e18. doi:10.1016/j.annemergmed.2013.10.015. PMID 24438649.
  18. ^ Smith HS, Colson J, Sehgal N (April 2013). "An update of evaluation of intravenous sedation on diagnostic spinal injection procedures". Pain Physician. 16 (2 Suppl): SE217–28. PMID 23615892. Archived from the original on 2015-10-19. Retrieved 2017-05-01.
  19. ^ Plante GE, VanItallie TB (October 2010). "Opioids for cancer pain: the challenge of optimizing treatment". Metabolism. 59 Suppl 1: S47–52. doi:10.1016/j.metabol.2010.07.010. PMID 20837194.
  20. ^ Bujedo BM (July 2014). "Current evidence for spinal opioid selection in postoperative pain". The Korean Journal of Pain. 27 (3): 200–9. doi:10.3344/kjp.2014.27.3.200. PMC 4099232. PMID 25031805.
  21. ^ "‘It is a huge issue’: 145 fentanyl-related deaths in Alberta so far in 2015". globalnews.ca. August 11, 2015. Retrieved 16 November 2015.
  22. ^ Parry, William H.; Martorano, Frank; Cotton, Ernest K. (January 1976). "Management of life-threatening asthma with intravenous isoproterenol infusions". Am. J. Dis. Child. 130 (1): 39–42. doi:10.1001/archpedi.1976.02120020041006. PubMed.
  23. ^ Murphy A, O'Sullivan R, Wakai A, Grant TS, Barrett MJ, Cronin J, McCoy SC, Hom J, Kandamany N (Oct 10, 2014). "Intranasal fentanyl for the management of acute pain in children". The Cochrane database of systematic reviews 10: CD009942. doi:10.1002/14651858.CD009942.pub2. PubMed.
  24. ^ Jasek, W, ed. (2007). Austria-Codex (in German) (62nd ed.). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. pp. 2621f. قالب:ردمك.
  25. ^ Raynor K, Kong H, Chen Y, Yasuda K, Yu L, Bell GI, Reisine T (1994). "Pharmacological characterization of the cloned kappa-, delta-, and mu-opioid receptors". Mol. Pharmacol. 45 (2): 330–4. PMID 8114680.
  26. ^ Murphy A, O'Sullivan R, Wakai A, Grant TS, Barrett MJ, Cronin J, McCoy SC, Hom J, Kandamany N (10 October 2014). "Intranasal fentanyl for the management of acute pain in children.". The Cochrane database of systematic reviews 10: CD009942. doi:10.1002/14651858.CD009942.pub2. PubMed.
  27. ^ Patient-Controlled Transdermal Delivery System for Fentanyl
  28. ^ Original new animal drug application: Recuvyra
  29. ^ أ ب European Medicines Agency: Recuvyra
  30. ^ Stacey Mayes, PharmD MS, Marcus Ferrone, PharmD BCNSP, 2006.Fentanyl HCl Patient-Controlled Iontophoretic Transdermal System for Pain: Pharmacology The Annals of Pharmacotherapy
  31. ^ Smydo, J. (1979). "Delayed respiratory depression with fentanyl". Anesth Prog. 26 (2): 47–8. PMC 2515983. PubMed.
  32. ^ van Leeuwen, L.; Deen, L.; Helmers, J. H. (August 1981). "A comparison of alfentanil and fentanyl in short operations with special reference to their duration of action and postoperative respiratory depression". Anaesthesist 30 (8): 397–9. PubMed.
  33. ^ Brown, D. L. (November 1985). "Postoperative analgesia following thoracotomy. Danger of delayed respiratory depression". Chest 88 (5): 779–80. doi:10.1378/chest.88.5.779. PubMed.
  34. ^ Bülow, H. H.; Linnemann, M.; Berg, H.; Lang-Jensen, T.; LaCour, S.; Jonsson, T.(August 1995). "Respiratory changes during treatment of postoperative pain with high dose transdermal fentanyl". Acta Anaesthesiol Scand 39 (6): 835–9. doi:10.1111/j.1399-6576.1995.tb04180.x. PubMed.
  35. ^ Nilsson, C.; Rosberg, B. (June 1982). "Recurrence of respiratory depression following neurolept analgesia". Acta Anaesthesiol Scand 26 (3): 240–1. doi:10.1111/j.1399-6576.1982.tb01762.x. PubMed.
  36. ^ McLoughlin, R.; McQuillan, R. (September 1997). "Transdermal fentanyl and respiratory depression". Palliat Med 11 (5): 419. doi:10.1177/026921639701100515. PubMed.
  37. ^ Regnard, C.; Pelham, A. (December 2003). "Severe respiratory depression and sedation with transdermal fentanyl: four case studies". Palliat Med 17 (8): 714–6. PubMed.
  38. ^ "Fentanyl patches: serious and fatal overdose from dosing errors, accidental exposure, and inappropriate use". Drug Safety Update 2 (2): 2. September 2008.
  39. ^ "Fentanyl Patch Can Be Deadly to Children". FDA Consumer Information on drugs.com site. U.S. FDA(Drugs.com). April 19, 2012. Retrieved July 30, 2013.
  40. ^ Stanley, Theodore Henry; Petty, William Clayton (1983-03-31). New Anesthetic Agents, Devices, and Monitoring Techniques. Springer. قالب:ردمك. Retrieved 20 October 2007.
  41. ^ "Overdose Death Rates". National Institute on Drug Abuse. 15 September 2017. Archived from the original on 28 November 2015. Retrieved 23 November 2017.
  42. ^ "Disposal of Unused Medicines: What You Should Know". U.S. Food and Drug Administration. Retrieved 2013-09-10.
  43. ^ "Medicines Recommended for Disposal by Flushing". U.S. Food and Drug Administration. Retrieved 2013-09-10.
  44. ^ "Medication Guide and Instructions for Use – Duragesic (fentanyl) Transdermal System" (PDF). U.S. Food and Drug Administration. Retrieved 2013-09-10.
  45. ^ Fentanyl patches warning
  46. ^ MHRA warns about fentanyl patches after children exposed
  47. ^ Lopez-Munoz, Francisco; Alamo, Cecilio (2009). "The Consolidation of Neuroleptic Therapy: Janssen, the Discovery of Haloperidol and Its Introduction into Clinical Practice". Brain Research Bulletin 79 (2): 130–141. doi:10.1016/j.brainresbull.2009.01.005. PubMed.
  48. ^ "DEA Microgram Bulletin, June 2006". US Drug Enforcement Administration, Office of Forensic Sciences Washington, D.C. 20537. June 2006. Retrieved 22 June 2009.
  49. ^ Boddiger, D. (2006, August 12).Fentanyl-laced street drugs "kill hundreds". The Lancet. Retrieved June 15, 2010.
  50. ^ "Synthetic drug fentanyl causes overdose boom in Estonia". BBC News. 30 March 2012.
  51. ^ http://www.deadiversion.usdoj.gov/drugs_concern/fentanyl.htm[dead link][[تصنيف:مقالات ذات وصلات خارجية مكسورة from خطأ: زمن غير صحيح]]<span title=" منذ خطأ: زمن غير صحيح" style="white-space: nowrap;">[وصلة مكسورة] Archived 19 April 2012[Date mismatch] at the Wayback Machine.
  52. ^ "CDC Nonpharmaceutical Fentanyl-Related Deaths - Multiple States, April 2005-March 2007". Cdc.gov. Retrieved 2010-07-28.
  53. ^ Press Release by the Chicago Police Department Police report about a death linked to heroin/fentanyl mixture August 24, 2006
  54. ^ "SMU student's death blamed on rare drug". Dallasnews.com. 2006-12-20. Retrieved 2010-07-28.
  55. ^ Fentanyl probe nets 3 suspects by Norman Sinclair and Ronald J. Hansen, The Detroit News, June 23, 2006. Retrieved June 25, 2006.
  56. ^ Intelligence alert: High purity fentanyl seized near Westmoreland, California, DEA Microgram, June 2006
  57. ^ Intelligence alert: Large fentanyl / MDA / TMA laboratory in Azuza, California - possibly the "OC-80" tablet source, DEA Microgram, April 2006.
  58. ^ Intelligence alert: Oxycontin mimic tablets (containing fentanyl) near Atlantic, Iowa, DEA Microgram, January 2006.
  59. ^ List of Schedule I Drugs, U.S. Department of Justice. Archived January 9, 2010 at the Wayback Machine
  60. ^ Behind the Identification of China White Analytical Chemistry, 53(12), 1379A-1386A (1981)
  61. ^ List of Schedule I Drugs, U.S. Department of Justice.
  62. ^ Van Bever, Willem F. M.; Niemegeers, Carlos J. E.; Janssen, Paul A. J. (October 1974). "Synthetic analgesics. Synthesis and pharmacology of the diastereoisomers of N-(3-methyl-1-(2-phenylethyl)-4-piperidyl)-N-phenylpropanamide and N-(3-methyl-1-(1-methyl-2-phenylethyl)-4-piperidyl)-N-phenylpropanamide". J. Med. Chem. 17 (10): 1047–51. doi:10.1021/jm00256a003. PubMed.
  63. ^ CDC Health Alert Network (June 20, 2013). "Recommendations for Laboratory Testing for Acetyl Fentanyl and Patient Evaluation and Treatment for Overdose with Synthetic Opioids". Centers for Disease Control and Prevention. Retrieved June 20, 2013.
  64. ^ Lethal fentanyl profiting gangs in Western Canada while deaths climb, Metro News Edmonton, August 06, 2015.
  65. ^ Fentanyl doesn’t discriminate, killing the homeless and young professionals, Edmonton Journal, August 22, 2015.
  66. ^ Winnipeg Naloxone-distribution program could prevent fentanyl deaths, CBC News Manitoba, August 20, 2015.
  67. ^ Shachtman, Noah (September 10, 2009). "Airborne EMTs Shave Seconds to Save Lives in Afghanistan". Danger Room. Wired.com. Retrieved July 1, 2010.
  68. ^ "Russia names Moscow Siege Gas". BBC. October 31, 2002.
  69. ^ Jasek, W, ed. (2007). Austria-Codex (in German) (62nd ed.). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. pp. 89–92. قالب:ردمك.
  70. ^ O'Connor AB (2008). "Is actiq use in noncancer-related pain really "a recipe for success"?". Pain Medicine 9 (2): 258–60; author reply 261–5. doi:10.1111/j.1526-4637.2008.00413.x. PubMed.
  71. ^ "معارضة شركات الأدوية تجبر الولايات الأمريكية على أساليب بديلة للإعدام". روسيا اليوم. 2018-08-12. Retrieved 2018-08-14.

وصلات خارجية