كودايين

(تم التحويل من Codeine)
Codein - Codeine.svg
Codeine molecule spacefill.png
كودايين {{{English}}}
الاسم النظامي (أيوپاك)
الاسم النظامي (أيوپاك)
(5α,6α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-ol
المعينات Identifiers
رقم CAS 76-57-3
كود ATC R05DA04
Combinations: N02AA59, N02AA79
PubChem 5284371
بنك العقاقير DB00318
بيانات كيميائية
الصيغة C18H21NO3 
كتلة جزيئية 299.364 g/mol
مرادفات 3-Methoxymorphine
بيانات الحركية الدوائية Pharmacokinetic
التوافر الحيوي Oral: ~90%
الأيض الكبد: CYP2D6 (بالنسبة مورفين\للمورفينCYP3A4 (بالنسبة للنوركودايينUGT2B7 (بالنسبة لـ3- و6-glucuronides من الكودايين، النوركودايين والمورفين)[1]
عمر النصف 2.5–3 ساعة
اخراج ?
اعتبارات علاجية
فئة السلامة أثناء الحمل

A(استراليا) C(الولايات المتحدة)

الوضع القانوني

?(استراليا) Schedule I(كندا) Class B(المملكة المتحدة) ?(الولايات المتحدة)

Dependence Liability متوسط
المسارات عن طريق الفم، المستقيم، حقن تحت الجلد، حقن في العضل

الكودايين، هو دواء أفيوني يستخدم لعلاج الألم، السعال، الإسهال.[2][3] عادة ما يستخدم لعلاج درجات الألم من الخفيفة إلى المتوسطة.[2] تتحقق الفائدة القصوى عند استخدامه مع الپاراسيتامول (الأسيتامينوفين) أو مضادات الالتهاب اللاسترويدية مثل الأسپرين أو الآيبوپروفين.[2] لا يوجد دليل يدعم استخدام الكودايين لعلاج السعال الحاد لدى الأطفال أو البالغين.[4][5] في أوروپا لا يوصى باستخدام الكودايين كدواء للسعال لمن تقل أعمارهم عن 12 عام.[2] يؤخذ الكودايين بصفة عامة عن طريق الفم.[2] غالباً ما يبدأ تأثيره بعد نصف ساعة ليصل إلى أقصى حد في غضون ساعتين.[2] يستمر تأثيره لما يقارب 4-6 ساعات.[2]

الآثار الجانبية الشائعة للكودايين هي القيء، الإمساك، الحكة، الدوخة، والنعاس.[2] وقد تظهر آثار جانبية خطيرة تشمل صعوبة التنفس والاعتياد.[2] ليس واضحاً ما إذا كان استخدام الكودايين آمناً أثناء الحمل.[2] ينبغي استخدام الكودايين بحرص أثناء الرضاعة الطبيعية حيث يمكن أن يؤدي إلى تسمم الأفيونيات لدى الرضع.[2] لا يوصى باستخدام الكودايين للأطفال، اعتباراً من 2016.[6] يعمل الكودايين بعد انحلاله بواسطة الكبد ليتحول إلى مورفين، وتعتمد سرعة حدوث هذه العملية تبعاً للجينات الفردية.[2]

اكتشف الكودايين عام 1832 بواسطة پيير جان روبيكيه.[7] عام 2013 وصل إنتاج الكودايين لحوالي 361.000 كيلوگرام، استخدم منهم 249.00 كيلوگرام، مما يجعله من أكثر الأفيونيات استخداماً.[8] وهو مدرج على قائمة الأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية، للأدوية الأكثر تأثيراً وأماناً المطلوب تواجدها ضمن المنظومات الصحية.[9] في 2014، تراوح سعر البيع بالجملة في البلدان النامية لجرعة الكودايين بين 0.04-0.029 دولار.[10] في الولايات المتحدة، تبلغ تكلفة الجرعة حوالي دولار أمريكي واحد.[2] يتواجد الكودايين طبيعياً ويشكل نحو 2% من الأفيون.[7]

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

الاستخدامات الطبية

يستخدم الكواديين لعلاج الألام الخفيفة والمعتدلة ولتخفيف السعال[11] يستخدم الكودين أيضا لعلاج الإسهال والإسهال الناتج عن متلازمة القولون العصبي على الرغم من أن اللوپراميد loperamide (والذي يتوفر كدواء بدون وصفة لعلاج الاسهال)، ثنائي الفينوكسيليت diphenoxylate، صبغة الأفيون الكافورية paregoric أو حتى صبغة الأفيون (المعروف أيضا باسم Tincture of Opium)، هي الأدوية التي تستخدم بشكل متكرر لعلاج حالات الاسهال الشديد[12]. يعتبر الكودين فعالاً في تخفيف الألم المصاحب للسرطان.[13]


السعال

لا يوجد دليل يدعم استخدام الكودايين لتهدئة السعال الحاد لدى الأطفال أو البالغين.[14][5] في أوروپا، لا يوصى باستخدامه كعلاج للسعال لمن تقل أعمارهم عن اثنى عشر عاماً.[2] هناك بعض الأدلة المبدئية على أن الكودايين يمكن أن يقلل من السعال المزمن لدى البالغين.[15]

التركيبات

يتم تسويق الكوديين كتركيبة منفردة أو مضافاً لأدوية أخرى مثل الپاراسيتامول، ومن أمثلتها؛ الكو-كودامول Co-codamol، والعلامات التجارية پاناديين Panadeine وپاراكود Paracod وتايلنول Tylenol، مع سلسلة كودايين، بما في ذلك التايلنول 1، 2، 3، و4. ومع الأسپرين (كما في الكوداپرين) أو مع الآيبوپروفين كما في (نورفن پلس). ولهذه المجموعات قدرة على تخفيف الآلام بشكل أكبر عند مقارنتها بأي من الأدوية منفردة (أي لها تأثير إضافي).

كما يتم تسويق الكوديين عادة في المنتجات التي تحتوي على الكودايين مع مسكنات أخرى أو مرخيات العضلات، وكذلك الكوديين مع الفناستين phenacetin (إمپرازيل) مع الكودايين 1، 2، 3، 4 و5، النابروكسين، الإندوميثاسين indomethacin، الديكلوفناك diclofenac، وغيرها. وكذلك على شكل تركيبات أكثر تعقيداً، بما في ذلك تركيبة الأسپرين + الپاراسيتامول + الكودايين ± الكافيين ± مضادات الهيستامين وغيرها من المواد، مثل تلك المذكورة أعلاه.

ويمكن الحصول على المنتجات التي تحتوي الكودايين فقط من خلال وصفة طبية (على سبيل المثال، الكودايين 100 و50 ملگ الپردورتاس Perduretas).

يتم تسويق الكوديين أيضاً ضمن شراب السعال مع مكونات نشطة أخرى أو بدونها (على سبيل المثال الپاڤرال Paveral) لجميع الاستخدامات المقررة للكودايين. ويسوق على شكل ملح، مثل سلفات الكودايين وفوسفات الكواديين. الملح الأكثر شيوعاً هو هيدروكلوريد الكواديين.

يمكن حقن الكودين تحت الجلد أو في العضل فقط لأن حقنه في الوريد يؤدي لحدوث حساسية شديدة قد تؤدي إلى الصدمة. يمكن استخدام الكودايين كتحاميل شرجية ويتوافر هذا الصنف في بعض الدول.

الآثار الجانبية

تشتمل الآثار الجانبية الشائعة المقترنة باستخدام الكوديين على النعاس والإمساك. أقل شيوعاً هي الحكة، والغثيان، والتقيؤ، وجفاف الفم، ضيق الحدقة، انخفاض ضغط الدم، احتباس البول، النشوة، الانزعاج، والسعال. وتشمل الآثار السلبية النادرة: الحساسية المفرطة نوبات تشنجية، التهاب البنكرياس الحاد وعجز في الجهاز التنفسي.[16] كما هو الحال مع جميع المواد الأفيونية، يمكن أن تختلف الآثار على المدى الطويل ولكن يمكن أن تشمل الرغبة الجنسية المتضائلة واللامبالاة وفقدان الذاكرة. بعض الناس يعانون من اعراض الحساسية تجاه الكوديين، مثل تورم الجلد والطفح الجلدي.[17] تم استخدام الكودايين والمورفين وكذلك الأفيون من أجل السيطرة على مرض السكري حتى وقت قريب نسبياً[18] ولا يزال استخدامه متاحاً في حالات نادرة في بعض البلدان، وعلى الرغم من أن تأثير الكودين على سكر الدم عادة أضعف من الديامورفين diamorphine، أو الهيدرومورفون hydromorphone، إلا أنه يمكن أن يؤدي إلى الرغبة الشديدة في السكر.

يتطور التحمل مع استعمال الكودين لفترة طويلة، بما في ذلك تحمل الآثار العلاجية. على سبيل المثال، تأثير الكودين الفعّال ضد الامساك يصبح بطيئاً في حالة التحمل. من اخطر الاثار السلبية للكودين، كما هو الحال مع غيره من المواد الأفيونية، هو تثبيط الجهاز التنفسي. هذا التثبيط يرتبط بالجرعة ويعتبر من ابرز العواقب مميتة الناتجة عن الجرع الزائدة.

كما أن استقلاب الكوديين إلى المورفين يمكنّه من المرور عن طريق حليب الثدي بكميات يمكن أن تكون مميتة، لينتج عن ذلك تثبيط للجهاز التنفسي للطفل.[19][20] وفي أغسطس 2012، أصدرت الإدارة الاتحادية للمهدئات تحذيراً من الوفيات لأطفال مرضى اعمارهم اقل من ست سنوات بعد تناول جرعات "طبيعية" من الپاراسيتامول مع الكودايين بعد استئصال اللوزتين.[21] بعض المرضى يستطيعون طبيعياً وبشكل فعال جداً تحويل الكوديين لشكله النشط وهوالمورفين، مما يؤدي إلى انتاج مستويات قاتلة. إدارة الاغذية والعقاقير في الوقت الحاضر توصي بالاستخدام الحذر للغاية للكودين من المرضى الخاضعين لاستئصال اللوزتين: استخدم الدواء بأدنى كمية يمكن من خلالها السيطرة على الألم، واستخدم الدواء "حسب الحاجة" وليس على مدار الساعة، والبحث عن العناية الطبية الفورية إذا لاحظت أن الطفل المستخدم للكوديين يعاني من التخدير المفرط أو تنفسه صاخب وغير طبيعي.


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

الانسحاب والاعتياد

كما هو الحال مع غيرها من مسكنات الألم الناتجة من الأفيون، الاستخدام المزمن للكوديين يمكن أن يسبب الاعتماد البدني. اذا ما اصبح الشخص يعاني من الاعتماد البدني، قد تحدث أعراض الانسحاب إذا توقف الشخص عن استعمال الدواء بشكل مفاجئ. وتشمل أعراض الانسحاب: الرغبة الشديدة في الحصول على الدواء، وسيلان الأنف، والتثاؤب، والتعرق، الأرق، ضعف، تقلصات في المعدة، والغثيان، والتقيؤ، والإسهال وتشنجات العضلات، وقشعريرة، والتهيج، والألم. للحد من أعراض الانسحاب، يجب على المستخدم التوقف عن استخدام الدواء تدريجيا و تحت إشراف طبيب مختص.[22]

يتم استقلاب الكوديين إلى الكوديين-6-گلوكورونيد (C6G) من خلال uridine diphosphate glucuronosyl transferase UGT2B7، ولأنه يتم استقلاب حوالي 5٪ فقط من الكوديين عن طريق السيتوكروم P450 CYP2D6، فإن الدليل الحالي يشير أن C6G هو المركب النشط الأساسي.[23] تستند الادعاءات حول الافتراض أن "التأثير الأقصى" من جرعات الكوديين يحدث على افتراض أن الجرعات العالية من الكوديين تشبع CYP2D6، وتمنع مزيد من تحويل الكوديين إلى المورفين، ولكن من المعروف الآن أن C6G هو المستقلب الرئيسي المسؤول عن الأثر المسكن للكودين.[24] لا يوجد أي دليل على أن تثبيط CYP2D6 مفيد في علاج الادمان على الكودين،[25] على الرغم من أن عملية تحويل الكودين إلى المورفين (وبالتالي المزيد من الكودين المقترن بالگلوكيرونيد) لها دور قوي في تسبيب الإدمان على الكودين.[26] ولكن،وجد ان CYP2D6 هو المسؤول عن سمية الكودين وتسبيبه لحالات وفاة لحديثي الولادة عندما يعطى الكودين للأمهات المرضعات، لا سيما مع أولئك الذين يملوك نشاطاً عالياً لـ2D6 (الأيض فائق السرعة).[27][28]

علم الصيدلة

الحركة الدوائية

الكودايين (ومستقلباته) عند مستقبلات أشباه الأفيونيات
المركب الألفة (Ki) المعدل محلاظات
MOR DOR KOR MOR:DOR:KOR
الكودايين 79 nM >1,000 nM >1,000 nM ND [29]
المورفين 1.8 nM 90 nM 317 nM 1:50:176 [30]

الجرعات المتساوية الفعالة[31][32][33]
المركب المسار الجرعة
الكودايين PO 200 ملگ
الهيدروكودون Hydrocodone PO 20–30 ملگ
الهيدرومورفون Hydromorphone PO 7.5 ملگ
الهيدرومورفون Hydromorphone IV 1.5 ملگ
المورفين Morphine PO 30 ملگ
المورفين Morphine IV 10 ملگ
الأوكسي‌كودون Oxycodone PO 20 ملگ
الأوكسي‌كودون Oxycodone IV 10 ملگ
الأوكسي‌مورفون Oxymorphone PO 10 ملگ
الأوكسي‌مورفون Oxymorphone IV 1 ملگ



. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

آلية العمل

داخل الكبد يتحول الكواديين إلى مورفي بواسطة إنزيم السيتوكروم بي 450 (CYP2D6). تقوم نواتج CYP3A4 norcodeine وUGT2B7 بربط لكوديين، نوركودين، والمورفين بالگلوكيرونايد (3- و6- (glucuronides. يعتقد أن السرينيڤاسان Srinivasan، والويلبو Wielbo والتبت Tebbett والتي تحتوي نسبة كبيرة من الكوديين-6-گلوكوروني، وهي المسؤولة عن التأثير المسكن، وبالتالي سيعاني المرضى من بعض التأثير المسكن.[34] كما توجد من الآثار السلبية التي سيعاني منها حتى الأشخاص ذوي الأيض البطيء. على العكس من ذلك، فإن 0.5-2٪ من البشر هم من ذوي الأيض السريع لأنهم يمتلكون نسخ متعددة من جينات 2D6 والتي تنتج مستويات عالية من CYP2D6 وبذلك سيتم استقلاب الأدوية من خلال هذا الطريق بسرعة أكثر من غيرها.

بعض الأدوية تعمل كمثبطات CYP2D6 وتقلل أو تمنع تماماً تحويل الكوديين إلى المورفين. أكثرها شهرة هي مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية، الپاركوستين Paroxetine (باكسيل) والفلوكستين (پروزاك) وكذلك ديفينهيدرامين من مضادات الهيستامين (بينادريل) والمضادة للاكتئاب، البوبروبيون (يلبوترين، المعروف أيضا باسم زيبان). أدوية أخرى، مثل ريفامبيسين وديكساميثازون، تحث نظائر انزيمات CYP450 وبالتالي تسبب زيادة في معدل التحويل.

يقوم CYP2D6 بتحويل الكوديين إلى المورفين، والذي يخصع للربط بالگلوكويرونايد (اقتران گلوكوروني). إن حالات التسمم الشديد، بما في ذلك تثبيط الجهاز التنفسي التي يتطلب استخدام الأنابيب، يمكن أن تتطور في غضون بضعة أيام في المرضى الذين لديهم جينات وظيفية متعددة من CYP2D6، مما يؤدى إلى ان تكون عملية التمثيل الغذائي فائقة السرعة بما في ذلك أيض المواد الأفيونية مثل الكواديين إلى المورفين [35][36][37]

تتسق العديد من الدراسات عن تأثير الكوديين كمسكن مع فكرة أن عملية تحويل الكواديين إلى المورفين هي الأهم، ولكن بعض الدراسات تظهر عدم وجود اختلافات كبيرة بين ذوي الأيض السريع والبطيء. الأدلة التي تدعم الفرضية القائلة بأن ذوي الأيض السريع جداً ultrarapid قد يختبرون التأثير المسكن للكودين بشكل أكبر تقتصر فقط على تقارير لحالات فردية.[38]

ونظراً لزيادة التمثيل الغذائي للكودايين لتحويله إلى المورفين عند ذوي الأيض السريع جداً (الذين لديهم أكثر من نسختين وظيفييتين لجين CYP2D6) فإن هذه الشريحة من الأشخاص في خطر متزايد من الآثار الضارة المتعلقة بسمية المورفين. المبادئ التوجيهية الصادرة عن (CPIC) تنصح بعدم اعطاء الكوديين لأصحاب الأيض السريع جداً كما تقترح أيضاً أنه يجب تجنب استخدام الكوديين عند أصحاب الأيض البطيء، نظراً لعدم فعالية الكوديين في أجسامهم.[39]

يتم امتصاص الكوديين وأملاحه بسهولة من الجهاز الهضمي، وتناول فوسفات الكوديين يوصل تراكيز الكودين لذروتها بغضون ساعة واحدة. نصف العمر للكودين في البلازما يتراوح ما بين 3-4 ساعات وفعالية التسكين عن طريق الفم والعضل تساوي تقريبا 1:1.5. يتم تمثيل الكودين في الكبد عن طريق نزع الميثيل من مركبات النيتروجين والأكسجين (O- and N-demethylation) إلى المورفين ونوركودين. يفرز الكوديين والعناصرالناتجة عن ايضه بالكامل تقريبا عن طريق الكلى على شكل مقترنات مع حمض الگلوكورونيك.[40]

إن منتجات الأيض النشطة من الكودايين، وبخاصة المورفين، تحدث تأثيراتها عن طريق تفعيل مستقبلات أشباه الأفيونيات-μ μ-opioid receptor.

الكيمياء

العلاقة بأشباه الأفيونيات الأخرى

استخدم الكواديين في الماضي كمادة بدائية ونموذج أولي لفئة كبيرة من أشباه الأفيونيات المتوسطة إلى قوية مثل الهيدروكودون" (1920 في ألمانيا)، الأوكسي‌كودون (1916 في ألمانيا)، ثنائي الهيدروكودايين (1908 في ألمانيا)، ومشتقاته مثل نيكوكودين (1956 في النمسا). إلا أن هذه المواد لم تعد تجمع من الكودين وعادة ما يتم تصنيعها من القلويدات الأفيونية الأخرى؛ على وجه التحديد الثيبايين. سلسلة أخرى من مشتقات الكوديين تشمل الأيزوكودين isocodeine ومشتقاته، والتي تم تطويرها في ألمانيا بدءاً من حوالي 1920.

كمسكن، يعتبر الكوديين معتدلاً في تأثيره بالنسبة لأشباه الأفيونيات الأخرى. بعض المواد الأخرى المتعلقة بالكودايين هي الكودوكسيم codoxime، الثيباكون thebacon، أكسيد الكودون codeine-N-oxide (جينوكودين). بعضها تعتبر من مشنقات الكودين النيتروجينية مثل ميثوبروميد الكودايين codeine methobromide، والهتروكودايين heterocodeine وهو دواء أقوى بست مرات من المورفين وباثنين وسبعين مرة من الكودين بسبب ترتيبه الجزيئي الصغير (انتقال مجموعة الميثيل من الموقع 3 إلى الموقع 6 في الترتيب الهيكلي الكربوني للمورفين).

الأدوية التي تحمل تشابه في تأثيرها لتأثير الكودين هي مركبات ناتجة من تبديل الميثيل بمجموعات كيميائية أخرى على الموقع 3 في تركيب الكودين الهيكلي بما في ذلك إيثيل مورفين الملقب بالكوديثايلين codethyline، والبنزيلمورفين benzylmorphine.

يختلف الثيابين عن الكوديين قليلا في الهيكل إلا أنه لا يحمل أي تأثير مخدّر. كما تم العثور على Pseudocodeine وبعض القلويات أخرى المماثلة في الافيون ولكنها لا تستخدم حالياً في الطب.

التاريخ

الكودايين، أو 3-ميثيل مورفين، هو مادة قلوية يوجد في خشخاش الأفيون والخشخاش المنوم والألبوم album من الفصيلة الخشخاشية. على مر التاريخ البشري تم زراعة خشخاش الافيون واستخدامه بشكل متنوع (مسكن، ومكافح للسعال ومضاد للإسهال) وكذلك لخصائصه المنومة المرتبطة بتنوع مكوناته النشطة، والتي تشمل المورفين والكوديين وبابافيرين.

يحتوي شمع الافيون على الكودين بتركيز 1٪ إلى 3٪ والذي ينتج من القرون غير الناضجة. اشتق اسم الكوديين من الكلمة اليونانية kodeia,κώδεια)).

الحصة النسبية من الكودين إلى المورفين التي يتم الحصول عليها من طريقة الاستخلاص بالشمع هي 4٪ إلى 23٪، وتكون هذه النسبة اعلى عند استخدام طريقة القش للاستخلاص. حتى بداية القرن التاسع عشر، كان الأفيون الخام مستخدماً في مادة معروفة بإسم صبغة الأفيون، وايضاً إكسير الافيون، والذي كان رائجاً في إنگلترة منذ بداية القرن الثامن عشر. يعتقد أن التحضير الأصلي قد تم إعداده في ليدن، في هولندا حوالي 1715 من قبل صيدلي يدعى لمورت Lemort.

إن القدرة المتنامية على استخلاص العديد من مكونات الأفيون الفعالة مهدت الطريق لتحسين الانتقائية واستخدام الأدوية القائمة على المواد الأفيونية بشكل أكثر أماناً. تم عزل المورفين في ألمانيا من قبل الصيدلي الألماني فريدريش في عام 1804.[41] أما الكودايين، فتم عزله لأول مرة في وقت لاحق عام 1832 في فرنسا من قبل بيير روبيكيت، الكيميائي والصيدلي المعروف مسبقاً بسبب اكتشافه الأليزارين، الصبغة الحمراء الأكثر انتشاراً، حين كان يعمل على استخراج المورفين. وقد مهد هذا الطريق لصوغ جيل جديد أكثر أماناً من مضاد للسعال ومضاد الإسهال القائمة على الكودين. يعتبر الكودين حاليا المادة الأفيونية الأكثر استخداما في العالم، [42][43] ويعد واحداً من أكثر المسكنات شيوعاً وفقاً لتقارير عديدة من قبل المنظمات بما في ذلك منظمة الصحة العالمية. وهو واحد من أكثر المسكنات الأفيونية التي تؤخذ عن طريق الفم فعالية، كما انه آمن. تتراوح قوته بين 8٪ إلى 12٪ في معظم الناس ويمكن أن تختلف هذه الارقام اعتماداً على اختلاف سرعة عمليات الأيض من انسان لآخر والطريقة التي يعطى بها.

وبالرغم من امكانية استخلاص الكودين بشكل كامل من الأفيون، إلا أن معظمه ناتج من عمليات التصنيع من المورفين.[43][44] بحلول عام 1972، تسببت الحرب بنقص واسع النطاق بالمواد الأفيونية المشروعة وغير المشروعة بسبب ندرة الأفيون الطبيعي وغيره من مصادر قلويدات الأفيون، كما كان الوضع الجيوسياسي صعباً على الولايات المتحدة وبعد أن تم استغلال الكثير من الأفيون والمورفين في الولايات المتحدة والذي كان جزءاً من المخزون الوطني من المواد الاستراتيجية والحرجة من أجل تخفيف النقص الحاد في المواد الأفيونية الطبية القائمة على الكوديين على وجه الخصوص. في أواخر عام 1973 تم تكليف الباحثين بالعثور على وسيلة لتصنيع الكودين ومشتقاته، و نجحوا بتحقيق ذلك عن طريق استخدام النفط أو القطران كما قاموا بتطويرها في المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة. تم إعداد العديد من الأملاح الكوديين منذ اكتشافه. الأكثر شيوعاً هي هيدروكلوريد (نسبة تحويل القاعدة الحرّة 0.805) والفوسفات (0.736)، كبريتات (0.859)، وسترات (0.842). واخرى تشمل ساليسيلات مضادات الحساسية غير الستيرودية، ساليسيلات الكوديين (0.686)، وأربعة من الباربيتورات" barbiturates" القائمة على الكوديين على الأقل، وcyclohexenylethylbarbiturate (0.559)، cyclopentenylallylbarbiturate (0.561)، (diallylbarbiturate(0.561 وdiethylbarbiturate( 0.619).

المجتمع والثقافة

الأسماء

غالباً ما يباع الكودايين كملح على شكل كبريتات الكودايين أو فوسفات الكودايين في الولايات المتحدة والمملكة المتحدة وأستراليا. هيدروكلوريد الكودايين هو التركيب الأكثر شيوعًا في جميع أنحاء العالم، كما يباع أيضاً في تركيبة سيترات، هيدروديديد، هيدروبروميد، طرطرات وأملاح أخرى.[45] The chemical name for codeine is morphinan-6-ol, 7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methyl-, (5α,6α)-[46]

الاستخدام الترفيهي

لأن الكواديين أكثر ذوباناً في الماء من الأسيتامينوفين acetaminophen (والذي يخلط في كثير من الأحيان معه لمنع إساءة الاستخدام)، فذلك جعله مادة جيدة للعديد من الاستخدامات المبتكرة كما يفعل بعض المستخدمين حيث تذاب الحبوب في الماء الدافئ، ثم ترشح الجسيمات الصلبة خارج المحلول (معظمها هو اسيتامينوفين).مع وجود القليل من الاسيتامينوفين في السائل ويتم اخذ كميات أكبر من الكودين بوجود خطر اقل من التسمم بالاسيتامينوفين ،تعرف هذه العملية الاستخلاص بالماء البارد.

في بعض البلدان، يمكن الحصول على شراب السعال وأقراص تحتوي على الكوديين بدون وصفة طبية. وذكرت بعض الحالات التي يقوم فيها بعض المستخدمين بشراء الكودين من صيدليات متعددة حتى لا تثار حولهم الشكوك. في بعض البلدان، وفي محاولة للحد من هذه الاستخدامات، يتم تسجيل جميع المشتريات من الكودين والتي تصرف بغير وصفة طبية الكترونياً، وبإمكان أي صيدلية الوصول إلى هذه السجلات حين الحاجة. مدمنوا الهيروين قد يستخدمون الكوديين لتخفيف الآثار المترتبة على تركه.[47] يتوافر الكوديين أيضاً كخليط مع أالمضادة للغثيان كالبروميثازين على شكل شراب. بعض الأسماء التجارية مثل شراب الفنرگان Phenergan، وتعد من أكثر التحضيرات الدوائية التي يساء استخدامها.[48] مغني الراب المدعو ب Pimp C من مجموعة UGK، توفي من جرعة زائدة من هذا الدواء.[48] وهذا الخليط، نظراً لأن البروميثازين لا يمكن صرفه إلا بوصفة طبية، يتوفر فقط بوصفة طبية في الولايات الأمريكية الخمسين.

إن التأثير المسكّن لجميع مضادات الهيستامين يعمل على تحفيز وزيادة تأثير الكودين، ولكن السبب الرئيسي للاستخدام السريري والمبتكر للبروميثازين مع الكودين هو الأثر التحفيزي الذي يملكه هذا الدواء على نشاط الانزيمات الكبدية والذي يؤدي إلى زيادة تحويل الكودين إلى المورفين. هذا هو الحال مع دواء آخر ايضاً وهو الدوريدين Doriden (glutethemide) حيث يتواجد الكودين وگلوتيثيميد في التركيبة المعروفة باسم Loads, Dors & Fours, and Six Packs (قرصين Doriden أو1000 ملگ من الگلوتيثيميد وأربعة أقراص من الكوديين بمزيج 240 ملگ من الكودين) كبديل للهيروين أو المخدر الأفيوني الأولي المرغوب؛ ذكر لأول مرة في المجلات الطبية في أواخر 1960 ثم ظهر معه بنتازوسين وتريبيلينامين في أواخر 1970. كان الگلوتيثيميد قد اختفى من الأسواق بحلول نهاية عام 1988 في جميع أنحاء العالم، ولكن استخدام هذا الخليط اصبح -على ما يبدو- المحرك الرئيسي للكميات الصغيرة التي تم كشفها منذ. ذلك الوقت. تناول هذه التركيبة على معدة فارغة هو الأفضل لإحداث التأثير المشابه لحقن الهيروين أو المورفين والذي يسمى ب "rush and bang effect".

يمكن الحصول على المورفين أيضاً من خلال ازالة الميثيل عن طريق تفاعل المورفين مع البيريدين، ومن ثم اضافة الأسيتيل لصناعة الهيروين (ثنائي أسيتيل مورفين). يعد البيريدين ساماً ومسبباً محتملاً للسرطان، ولذلك، فإن انتاج المورفين بهذه الطريقة (ويحتمل أن يكون ملوثاً مع البيريدين) قد يكون ضاراً بشكل خاص.[49] يمكن أيضاً أن يتحول الكودين إلى α-chlorocodide، والذي يستخدم في تحضير ديزومورفين Permonid (جذب الديزومورفين الاهتمام في روسيا عام 2010، نظراً لسهولة تحضيره من الكوديين. هذا الدواء يحضّر بسهولة من الكوديين واليود والفوسفور الأحمر، [50] وهي عملية مماثلة لصنع الميثامفيتامين من السودوإيفيدرين pseudoephedrine، ولكن يعتبر الديزومورفين المصنع بهذه الطريقة خطيراً للغاية وملوثاً نظراً لاحتوائه على كمية كبيرة من المواد السامة.

الكشف عن الكودايين

يمكن الكشف عن الكوديين و/أو منتجات أيضه الأساسية كمياً في الدم أو البلازما أو البول لمراقبة العلاج او تأكيد تشخيص حالات التسمم أو المساعدة في التحقيق بسبب الموت في الطب الشرعي. تقوم برامج فحص تعاطي المخدرات باختبار البول، والشعر، والعرق أو اللعاب بحثاً عن الكودين. الكثير من فحوصات المواد الأفيونية التجارية تخلط بين المورفين والكودين ومشتقاته ولا تستطيع التفريق بينهما، ولكن يمكن من خلال استخدام التفريق اللوني التمييز بسهولة بين الكوديين والمواد الافيونية الاخرى. من المهم أن نلاحظ أن استخدام الكوديين ينتج كميات كبيرة من المورفين الذي يفرز خارج الجسم. علاوة على ذلك، يحتوي الهيروين على الكوديين (أو الاسيتيل كودين) كشوائب وسيؤدي استخدامه إلى إفراز كميات صغيرة من الكودين. بذور الخشخاش تمثل حتى الآن مصدراً آخر من الكودين ولكن بمستويات منخفضة في سوائل الجسم. ان تراكيز الكودين في الدم أو البلازما تتراوح عادةً بين 50-300 ميكروغرام /لتر ولكنها تختلف حسب المستخدم حيث تتراوح بين 700-7000 ميكروگرام/لتر في حالة الاستخدام المزمن و1000-10،000 ميكروگرام/لتر في حالات الجرع القاتلة.[51][52][53]

الوضع القانوني

يعتبر الكودين أحد الادوية المهدئة التي يتم تنظيمها قانونياً في أستراليا، كندا، نيوزيلندا، السويد، المملكة المتحدة والولايات المتحدة والعديد من البلدان الأخرى. من ناحية أخرى، يمكن صرف الكودين بدون وصفة طبية عن طريق الصيادلة المرخّصين في بعض البلدان في جرعات تصل إلى 20 ملگ.

أستراليا

في أستراليا، لا تباع تحضيرات الكودين إلا في الصيدليات. هذه التحضيرات غالباً ما تكون مزيجا من الپاراسيتامول (500 ملگ)، آيبوپروفين (200 ملگ)، وسكسينات دوكسيلامين (5 ملگ)، ومحتوى الكوديين قد يتراوح بين 5 ملگ إلى 15 ملگ. التحضيرات التي تحوي على ما يزيد على 15 ملگ للقرص الواحد هي ادوية S4 (الجدول 4، أو "وصفة طبية فقط")، حيث يباع الصنف بدون وصفة طبية وفقا لتقدير الصيدلي. وتصنّف معظم التحضيرات كـS3 (الجدول 3، أو "صيدلي فقط")، مما يعني أنها تباع باستشارة مباشرة من الصيدلي. يجب أن يتم عنونة الدواء وتدوين تاريخ الاستخدام حتى يتمكن الصيدلي من مراقبتها وتحديد ما اذا كان هناك سوء في الاستخدام. الاستثناء الوحيد لهذه القاعدة هي الادوية المستخدمة لعلاج البرد والرشح مثل كودرال. هذه المستحضرات تحتوي على فينيليفرين (5 ملگ)، الباراسيتامول (500 ملگ) والكوديين (9.5 ملگ).

إن المستحضرات التي تحتوي على الكودين النقي (على سبيل المثال، أقراص الكوديين فوسفات) متاحة فقط بوصفة طبية وتعتبر من S8 (الجدول 8، أو "حيازة المخدرات المتحكم بها دون سلطة غير شرعية"). حيث تخضع الادوية في هذا الجدول لأدق التنظيم لجميع الأدوية المتاحة للمستهلكين.

كندا

في كندا، تباع أقراص تحتوي على 8 ملگ من الكودين مع 15 ملگ من الكافيين و300 ملگ باراسيتامول ك T1s (تايلينول رقم 1) من دون وصفة طبية. أقراص مماثلة تسمى AC & C والتي تحتوي على 325 ملگ من حمض أسيتيل الساليسيليك (الأسبرين) بدلاً من الباراسيتامول وهي متاحة أيضاً دون وصفة طبية. كلا النوعين يجب الاحتفاظ به وراء مكان الصرف، باشراف من الصيدلاني الذي يقوم بتحديد الجرعات.

الدنمارك

في الدنمارك، يباع الكودين دون وصفة طبية ب 9.6 ملگ كحد اقصى في الخليط. أقوى التحضيرات المتاحة بدون وصفه تحتوي على 9.6 ملگ من الكودين (مع الأسبرين، اسم العلامة التجارية Kodimagnyl)؛ وأي تراكيز أعلى من الكودين تتطلب وصفة طبية.

فرنسا

في فرنسا، معظم المستحضرات التي تحتوي على الكودين لا تتطلب وصفة من الطبيب. على سبيل المثال، يحوي كل من نيكوديون Néocodion (حبوب السعال، وشراب)، كودوليپران Codoliprane (الكودين مع الپاراسيتامول)، Prontalgine وMigralgine (الكوديين، الكافيين والپاراسيتامول) وجميعها تصرف بدون وصفة.

ألمانيا وسويسرا والنمسا

يتم تصنيف الكوديين تحت Betäubungsmittelgesetz في ألمانيا وهذا الاسم يعني قانون السيطرة وهو مشابه للقانون الذي يسيطر على العقاقير في سويسرا والذي يسمى قانون المواد والمواد المهدئة المسيطر عليها. في النمسا، يتم تصنيف الأدوية تحت Suchtmittelgesetz في فئات مقابلة في تصنيفها بالنسبة لهذا القانون. تحضير المنتجات التي تحتوي على الكوديين والعقاقير المماثلة (ثنائي هيدروكودايين، نيكوكودايين، بنزيل مورفين، إيثيل مورفين.. الخ) وصرفها، بشكل عام، يتطلب وصفة طبية من طبيب أو موافقة من الصيدلي.

القوانين قد تؤثر على توافر الكودين، ولا سيما في النمسا وسويسرا، والتي تسمح للمدن والمحافظات بتنظيم بيع الاصناف الأقل تنظيماً في SMG / BtMG. يمكن للمتاجر والصيدليات الفردية أن تتوقف عن تزويد هذه الأدوية أو تفرض قيوداً على عمليات الشراء أو الكميات المتاحة للبيع. أقراص الكوديين العادية أو ما يسمى بالكودين هيدروكلوريد (والذي يتقاسم جدول CSA II مع أدوية مثل المورفين والكوكايين والهيدرومورفون، وبزيتراميد في الولايات المتحدة الأمريكية)، وكذلك بعض تحضيرات الكودين غير القابلة للحقن ومشتقات أخرى من الكوديين والتي يتم معاملتها بنفس الطريقة. الشيء نفسه ايضاً ينطبق على معظم البنزوديازيبينات، وغالبية الادوية المسكنة والمنومة التي لا تصنف كباربيتيورات، وكذلك القليل من الباربيتيورات.

البند رقم 76 من معاهدة شنغن مكّن الدول من استيراد وتصدير الأدوية مع مختلف شروطها وتسجيلها وطلبها، وكذلك العديد من الأوامر الأخرى.

اليونان

يصنف الكوديين كدواء غير مشروع في اليونان، واي شخص يحمل الكودين يتم القبض عليه، حتى لو كان بشكل مشروع في بلد آخر. يباع فقط عن طريق وصفة طبيب.

هونگ كونگ

في هونگ كونگ، ينظم الكودين تحت قوانين هونگ كونگ للعقاقير الخطرة، الفصل 134، الجدول 1. ويمكن استخدامه قانونياً من قبل المهنيين الصحيين ولأغراض البحوث الجامعية كما يمكن إعطاءها من قبل الصيادلة بموجب وصفة طبية. أي شخص يملك الكودين بدون وصفة طبية يتم تغريمه بمبلغ 10.000 دولار (HKD). العقوبة القصوى لتهريب أو تصنيع هذه المادة هو 5.000.000 دولار (HKD) وغرامة والسجن المؤبد. حيازة المادة للاستهلاك دون ترخيص من وزارة الصحة غير قانوني ويكلف الشخص 1.000.000 دولار (HKD) غرامة و/أو 7 سنوات عقوبة في السجن. ومع ذلك، فإن الكوديين متاح بدون وصفة طبية عن طريق الصيادلة المرخص لهم في جرعات تصل إلى 0.1٪ : الجدول 1، الجزء الرابع، الفقرة 23 (أي 5 ملگ/ 5 مل) القسم 3 (1) (أ).

أيسلندا

كل الأدوية التي تحتوي على الكودين في أيسلندا تتطلب وصفة طبية من طبيب. يتوافر في ايسلندا تحضير يحتوي على 10ملگ الكوديين و500 ملگ من الباراسيتامول يسمى Parkódín، وكذلك Parkódín forte الذي يحتوي 30 ملگ الكوديين و500 ملگ من الپاراسيتامول.

الهند

يتطلب الكوديين وتحضيراته وصفة طبية في الهند. التحضيرات المحتوية على الپاراسيتامول والكوديين متواجدة. يتواجد الكوديين أيضا في العديد من انواع الشراب المستخدم للسعال على شكل فوسفات الكودين بما في ذلك chlorpheniramine maleate. وكذلك يتوافر الكودين النقي على شكل أقراص من كبريتات الكودين بنسبة 15 ملگ أيضاً.

إيران

في إيران، معظم الادوية المحتوية على الكودين تحتوي أيضاً على الباراسيتامول ويمكن شراؤها دون وصفة طبية. وأفاد نائب وزير الصحة الإيراني أن الكودين هو أكثر الأدوية بدون وصفة مبيعاً. وبالرغم من استخدام الكودين لأغراض أخرى وعلى نطاق واسع في جميع أنحاء إيران إلا أن السلطات ما زالت تسمح بشرائه بدون الحصول على اذن الطبيب، على الرغم من أن الصيدلي قد يطلب من المشتري اثبات للهوية للتأكد من ان عمره يتجاوز 18 عاماً.

أيرلندا

في أيرلندا، تم طرح بعض القوانين الجديدة لتصبح قيد التنفيذ في 1 أغسطس 2010 فيما يتعلق بالكودين، وذلك بسبب المخاوف بشأن الاستخدام المفرط للدواء. لا يزال الكودين يعتبر من الأدوية التي لا تصرف بوصفه بتراكيز لا تتجاوز حد 12.8 ملگ لكل حبة، ولكن يجب أن تكون المنتجات الكودين غير متاحة بشكل حرّ للمستهلكين ولذلك لتحقيق قاعدة أن هذه المنتجات "ليست في متناول الجمهور". في الممارسة العملية، هذا يعني أن الزبائن يطلبون المنتج المحتوي على الكودين من الصيدلي، ومن ثم يقررالصيدلي ما إذا كان من المناسب للمريض أن يستخدم الكودين ويقدم الارشادات اللازمة للاستخدام الصحيح لهذه المنتجات. التحضيرات التي تحتوي على أكثر من 12.8 ملگ الكوديين لا يمكن صرفها إلا بوصفة طبية.

إيطاليا

أقراص الكودين أو تحضيراته تتطلب وصفة طبية في إيطاليا. تتوفر بعض الأدوية المحتوية الپاراسيتامول والكوديين في إيطاليا مثل Efferalgan وTachidol بدون وصفة طبية.

اليابان

غير مسموح بدون وصفة طبية.

جزر المالديڤ

جزر المالديڤ تتبنى نهجاً صارماً فيما يخص هذا النوع من الأدوية والعديد من الأدوية الشائعة، لا سيما تلك التي تحتوي على الكوديين، محظورة من البيع إلا إذا كان لديك وصفة طبيب موثق. كسر هذه القواعد، حتى عن غير قصد، قد يعرض الشخص للترحيل أو السجن.

رومانيا

الكودين بشكل عام غير مسموح بدون وصفة طبية. يباع الكوديين تحت اسم Farmacod ولا يتجاوز تركيزه 15 ملگ. هناك خليط معروف من حمض أسيتيل الساليسيليك، الباراسيتامول وcodeine phosphate hemihydrate اسمه Aspaco يسمح ببيعه دون وصفة طبية ولكن يتم توقيع مغلّفه برمز تعجب احمر مما يعني أنه لا يسمح القيادة أثناء العلاج به. لا توجد عقوبات اذا ما تم اعطاء الدواء بدون وصفة طبية.

روسيا

وفقاً لـITAR-Tass ووكالة أنباء النمسا، ألغيت امكانية اعطاء الكودين بدون وصفة في البلاد في عام 2012 بسبب اكتشاف طريقة Krokodil في انتاج ديزومورفين من الكودين. الكثير من معارضي هذا الاجراء يبررون ذلك بأن عدم توافر الكودين بجميع اقاليم الروسيا البالغ عددها 22 سوف يشجّع على زيادة الطلب عليه والحصول عليه من مصدر آخر، وهذا يعني أن المستخدمين المحتاجين للعلاج بالكودين سيتأثرون سلباً.

جنوب أفريقيا

منذ 2 يناير 2014، سياسة جديدة تم اتّباعها وذلك بالاستفسار عن جميع المعلومات الشخصية بما في ذلك رقم الهوية لأي شخص يقوم بشراء الكودين أو أحد تحضيراته بدون وصفه طبية. وبذلك، فإنه سيتم تجهيز قواعد بيانات للمواد المساء استخدامها وكذلك قوائم رئيسية بجميع عمليات الشراء للادوية التي تحتوي على العنصر نفسه. والكوديين هو المادة الأولى ليتم للسيطرة عليها في هذا المشروع وسوف تدرج في هذه العملية أيضاً غيره من المكونات التي يساء استخدامها عادة، مثل تلك المستخدمة في الأقراص المنومة.

إسپانيا

أقراص الكودين وتحضيراته المختلفة تتطلب وصفة طبية في إسپانيا، ولكن في كثير من الأحيان لا يتم تطبيق هذا القانون وتقوم العديد من الصيدليات ببيع الكودين بدون وصفة.

سريلانكا

تتوفر أكثر تحضيرات الكودين كأدوية بدون وصفة طبية في سيرلانكا. أكثرها شيوعا الپناديين Panadeine، الذي يحتوي على 500 ملگ من الپاراسيتامول و8 ملگ من الكودين. أما شراب السعال التي يحتوي على الكودين فهو محظور، حتى مع وجود وصفة طبية.

الإمارات العربية المتحدة

تتبنى دولة الإمارات العربية المتحدة نهجاً صارماً للغاية مع العديد من الأدوية الشائعة، وبشكل خاص أي شيء يحتوي على الكودين فهو محظور إلا إذا كان لديك وصفة موّثقة لطبيب. واي شخص يكسر هذه القاعدة، حتى عن غير قصد، يتم ترحيله أو سجنه. سفارة الولايات المتحدة لدى دولة الإمارات العربية المتحدة تحتفظ بقائمة غير رسمية بما لا يتم استيراده.

المملكة المتحدة

في المملكة المتحدة، بيع و حيازة الكودين منظمان كل على حدة تحت مظلة القانون. الكوديين النقي وكذلك الكودين مرتفع القوة عادة ما يصرف بوصفة طبية فقط (POM) وهذا يعني أن بيع هذه المنتجات مقيد بموجب قانون الادوية 1968. اما التحضيرات الاقل قوة و التي تحتوي على ما لا يزيد عن 12.8 ملگ من الكودين لكل جرعة و جنبا إلى جنب مع الباراسيتامول والآيبوپروفين أو الاسبرين متاحة دون وصفة طبية في الصيدليات. شراب الكوديين المحتوي على 15 ملگ لكل 5 مل متاح أيضاً في بعض الصيدليات، على الرغم من أن المشتري سوف يضطر إلى طلبه على بشكل محدد من الصيدلي. حسب قانون إساءة استخدام الأدوية 1971، فإن الكودين هو مادة خاضعة للرقابة من الفئة أ وب يستخدم للحقن. إن حيازة المواد الخاضعة للرقابة دون وصفة طبية يعتبر جريمة. ولكن الكثير من تحضيرات الكودين معفاه من هذا القيد بموجب الجدول 5 من قانون إساءة استعمال العقاقير لعام 2001، وبالتالي فمن القانوني امتلاك الكودين دون وصفة طبية، شريطة أن يتواجد مع مركب واحد على الأقل سواء كان نشطاً ام غير نشط وأن تكون الجرعة في كل قرص أو كبسولة لا تتجاوز 100 ملگ أو 2.5٪ في حالة التحضيرات السائلة. هذا الاستثناء لا ينطبق على أي من تحضيرات الكوديين المصممة للحقن.

الولايات المتحدة الأمريكية

يقع الكوديين في فئتين، فئة تستخدم للخلط مع الأدوية التي يمكن أن تكون في الجدول الثاني أو الثالث أو الرابع، أو الخامس اعتمادا على التركيز، وأخرى تستخدم كمادة أولية في صناعة الأدوية الأخرى. كلا الفئتين تنتمي للجدول الثاني للمواد الخاضعة للرقابة وتحت ACSCN من 9050. إن الكوديين المخصص للبيع بالجملة يملك حصة من الصناعات التحويلية السنوية الإجمالية للولايات المتحدة بمقدار 49 506،25 كيلوگراماً من عام 2013. كما ان الكوديين المخصص للتحويل يملك حصة تبلغ81 250 كگ، كلاهما لم يتغيرعن العام السابق.

الأعداد المدرجة في أسماء المهدئات وتراكيبها المختلفة (مثل التايلينول مع الكودين رقم 3، Emprin مع الكودين رقم 4، وEmprazil مع الكودين رقم 5 وأقراص الكودين النقية) هي كما يلي: رقم 1. 7½ أو 8 ملگ (1/8 حبة)، رقم 2. 15 أو 16 ملگ (1/4 حبة)، رقم 3. 30 أو 32 ملگ (1/2 حبة)، رقم 4. 60 أو 64 ملگ (1حبة)، رقم 5. 90 أو 96 ملگ (1 1/2 حبة). السلسلة الكندية "Frosst 222" متطابقة مع القائمة أعلاه: "222" تعني انه يحتوي على 8 ملگ كودين، "282" 15 ملگ ، "292" 30 ملگ ، و "293" 60 ملگ . هذا النظام، الذي يستخدم أيضا في الوقت الحاضر في الأسماء التجارية لبعض المنتجات مثل dihydrocodeine و ethylmorphineداخل وخارج أمريكا الشمالية على حد سواء، ابتدأ عام 1906 ضمن مجموعة القوانين المقررة في the Pure Food and Drug Act والتي ما زالت تصقل منذ ذلك الحين. على سبيل المثال، الكسبولة التي تحتوي على ثنائي هيدروكودايين / الأسبرين / الكافيين والمسماه Synalgos DC وما يعادلها من مختلف الأسماء التجارية، جميعها تصنف تحت رقم 2 (16 ملگ) أو رقم (3) (32 ملگ) في معظم الحالات. المنتجات المصنفة تحت رقم 1 و4 اختفت منذ عقود، كما حدث ل Synalgos والذي لا يحتوي على اي مادة مخدرة.

العديد من المقاييس المشابهه كانت قد استخدمت لوصف المواد الأفيونية الاقوى مثل ثنائي أسيتيل مورفين (الهيروين) والمورفين ومخاليط املاح الافيون، ، وأحيانا يمكن للمرء أن يجد المراجع الماضية للأسماء التجارية لهيدروكودون (اكتشف عام 1920، وتوفر في الولايات المتحدة عام 1943) والهيدرومورفون (اكتشف عام 1924)واوكسيكودون (اكتشف عام 1916) وصبغة الأفيون الكافورية والعديد من المواد المشابهه. على سبيل المثال. من حوالي 1900-1925، كان دواء السعال الأكثر شيوعا هو terpin hydrate مع الهيروين في إكسير رقم 2.

خلافاً لبعض الإعلانات الصادرة عن الصيدليات، فإن 60 ملگ هو رقم 4 وليس رقم 6، والاقراص التي تحتوي على 45 ملگ من الكودين ليست رقم 4 وستكون في الغالب مصنّفة تحت رقم 3.5 بموجب هذا النظام. ما اذا كان هذا النظام سيصل إلى رقم 6 (بافتراض 120 أو 128 ملگ) هو موضع نقاش في هذه النقطة، كما هو الحال في كندا والولايات المتحدة التي لا تصنّع تراكيز أكثر من 64 ملگ. قانون الولايات المتحدة الأمريكية للمواد الخاضعة للرقابة لعام 1970 قد حدد مكان جرعة 90 ملگ من الكودين او أعلى في الجدول الثاني، حتى لو كانت مختلطة مع مادة فعالة اخرى.

الاقراص الفموية وأقراص تحت الجلد والأشكال السائلة والكبسولة ذات الجرعات الاقل شيوعاً جميعها متوفرة في بعض الحالات. ثنائي هيدروكودايين، الديونين، البنزيل مورفين، وجرعات الأفيون كانت متوفرة مسبقاً في أمريكا الشمالية (ومتوفرة ايضاً في بلدان اخرى في بعض الحالات ، ولا سيما 45 ملگ باراسيتامول / كودين و50 و100 ملگ من الكودين منفرداً).

في الولايات المتحدة، ينظم الكودين تحت بنود قانون المواد الخاضعة للرقابة. القانون الفيدرالي ينص أن الكودين يجب أن يكون من المواد الخاضعة للرقابة في الجدول الثاني عند استخدامه في المنتجات التي تخفف الالم سواء كان وحيداً او متواجداً بكمية أكبر أو تساوي 90 ملگ لكل جرعة. حبوب الكودين الموجودة مع الأسبرين أو الباراسيتامول (باراسيتامول / تايلينول) والمصنوعة لتخفيف الألم يجب ان تصنف تحت الجدول الثالث. شراب السعال يصنف تحت الجدول الثالث او الخامس، اعتمادا على التركيبة. إكسير الباراسيتامول / الكودين المستخدم لتخفيف الالم (الاسم التجاري Tylenol Elixir with Codeine)خاضع للرقابة في الجدول الرابع.

اختارت بعض الولايات ان تصنف الجدول الخامس إلى تصنيفات أكثر تقييداً من أجل تقليل إساءة استعمال مستحضرات الكودين. مينيسوتا، على سبيل المثال، اختارت إعادة تصنيف تحضيرات الكودين التي تنتمي للجدول الخامس (مثل Cheratussin) كمادة خاضعة للرقابة كما في الجدول الثاني.

الأدوية المحضّرة لعلاج للسعال أو الإسهال والتي تحتوي على كميات صغيرة من الكودين مع اثنين أو أكثر من المكونات النشطة الأخرى تنتمي للجدول الخامس في الولايات المتحدة، وفي بعض الولايات يمكن تحضيرها بكميات تصل إلى 4 أوقية لكل 48 ساعة (ولاية او ولايتين تسمحان بتحضيرها بكمية تصل إلى على 4 اوقية لكل 72 ساعة) من دون وصفة طبية. الجدول الخامس على وجه التحديد يسمح بتنظيم المنتج وفقاً للولاية والقوانين المحلية بشرط توفير بعض السجلات وحفظها (يجب الحفاظ على سجل المستوصف لمدة عامين في دفتر ذي صفحات لا يمكن ازالتها بسهولة و/ أو مرقمة مسبقا، ويجب على الصيدلي ان يطلب هوية تحمل صورة شخصية)، وكذلك الحفاظ على المواد الخاضعة للرقابة في نظام مغلق خاضع لقانون الرقابة لعام 1970؛ كان الكودين في هذه المنتجات مصنفاً كمادة في الجدول الثاني عندما احتاجت الشركة المستهلكة لمادة في الجدول الخامس له لخلط المنتج النهائي.

في الأماكن حيث يتواجد الكودين مخففاً وبدون الحاجة لوصفة طبية، نسبة متوسطة او حتى قليلة جداً من الصيادلة سيقومون ببيعه دون وصفة طبية. بالرغم من ذلك، العديد من الدول لديها قوانينها الخاصة التي تتطلب وصفة طبية لأدوية الجدول V. عدد ديسمبر 2008 من النشرة الوطنية للكودين (المجلد الثامن عشر، العدد 4) قام بإدراج 12 ولاية تمتلك النفوذ لصرف الكودين بدون وصفة، مشيرا إلى أن الصيدليات الصغيرة المستقلة هي التي تمارس ذلك في معظم الاحيان. هذا الوضع مشابه تقريباً للاوضاع عام 1991، عندما قامت المنظمة المذكورة بإجراء أول دراسة شاملة لها على الجدول V والوفرة الاجمالية للكودين و ثنائي هيدروكودايين و إيثيل المورفين و هيدروكودون.

من الأدوية المهدئة الأخرى التي ترافق الكودين في الجدول V هما إيثيل مورفين وثنائي هيدروكودايين. تم نقل صبغة الأفيون الكافورية وهيدروكودون إلى الجدول الثالث من جدول V حتى ولو احتوى التحضير على اثنين أو أكثر من المكونات النشطة الأخرى، ويغطى diphenoxylate عادة بالقوانين المتعلقة بالادوية الموصوفة على الرغم من انه قريب جداً من البيثيدين وهو عبارة عن مادة تنتمي للجدول V عندما يخلط مع الأتروبين لمنع إساءة الاستخدام. حول العالم يدرج الكودايين بناءً على تركيزه ضمن الجدول الثاني والثالث من الاتفاقية الوحيدة للأدوية المهدئة.

المصادر

  1. ^ Shen H, He MM, Liu H, et al. (August 2007). "Comparative metabolic capabilities and inhibitory profiles of CYP2D6.1, CYP2D6.10, and CYP2D6.17". Drug Metab. Dispos. 35 (8): 1292–300. doi:10.1124/dmd.107.015354. PMID 17470523.
  2. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص "Codeine". The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 18 January 2016. Retrieved 5 January 2016. Unknown parameter |deadurl= ignored (help)
  3. ^ Prommer, E (2010). "Role of codeine in palliative care". Journal of Opioid Management. 7 (5): 401–6. doi:10.5055/jom.2011.0081. PMID 22165039.
  4. ^ Paul, IM (February 2012). "Therapeutic options for acute cough due to upper respiratory infections in children". Lung. 190 (1): 41–4. doi:10.1007/s00408-011-9319-y. PMID 21892785.
  5. ^ أ ب Schroeder, K.; Fahey, T. (2004-10-18). "Over-the-counter medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings". The Cochrane Database of Systematic Reviews (4): CD001831. doi:10.1002/14651858.CD001831.pub2. ISSN 1469-493X. PMID 15495019. قالب:Open access
  6. ^ Tobias, J. D.; Green, T. P.; Cote, C. J. (19 September 2016). "Codeine: Time To Say "No"". Pediatrics. 138 (4): e20162396. doi:10.1542/peds.2016-2396. PMID 27647717.
  7. ^ أ ب Newton, David (2015). Prescription Drug Abuse: A Reference Handbook. ABC-CLIO. p. 20. ISBN 978-1-4408-3979-5. Archived from the original on 4 February 2017. Unknown parameter |deadurl= ignored (help)
  8. ^ Narcotic Drugs 2014 (PDF). INTERNATIONAL NARCOTICS CONTROL BOARD. 2015. p. 21. ISBN 9789210481571. Archived from the original (PDF) on 2 June 2015. Unknown parameter |deadurl= ignored (help)
  9. ^ "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)" (PDF). World Health Organization. April 2015. Archived from the original (PDF) on 13 December 2016. Retrieved 8 December 2016. Unknown parameter |deadurl= ignored (help)
  10. ^ "Codeine". International Drug Price Indicator Guide. Retrieved 10 January 2016.
  11. ^ Empty citation (help)
  12. ^ Stefano Guandalini; Haleh Vaziri. Diarrhea: Diagnostic and Therapeutic Advances. New York, USA: Humana Press. p. 452. Cite has empty unknown parameters: |subscription=, |last-author-amp=, |registration=, and |lay-summary= (help)CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  13. ^ The Cochrane database of systematic reviews. 9. doi:10.1002/14651858.CD006601.pub4. PMID 25234029. Unknown parameter |الأخير4= ignored (help); Unknown parameter |الأول3= ignored (help); Unknown parameter |التاريخ= ignored (help); Unknown parameter |الأول2= ignored (help); Unknown parameter |الأول4= ignored (help); Unknown parameter |الأخير3= ignored (help); Unknown parameter |الأول1= ignored (help); Unknown parameter |الصفحات= ignored (help); Unknown parameter |الأول5= ignored (help); Unknown parameter |الأخير2= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Unknown parameter |الأخير5= ignored (help); Unknown parameter |الأخير1= ignored (help); Missing or empty |title= (help)
  14. ^ Paul IM (February 2012). "Therapeutic options for acute cough due to upper respiratory infections in children". Lung. 190 (1): 41–4. doi:10.1007/s00408-011-9319-y. PMID 21892785.
  15. ^ McCrory DC, et al. (January 2013). "Assessment and Management of Chronic Cough". AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. PMID 23367526.
  16. ^ Empty citation (help)
  17. ^ Codeine Information from Drugs.com Archived 16 July 2017[Date mismatch] at the Wayback Machine.
  18. ^ Fraser, Thomas R. “The Relative Value of Opium, Morphine, and Codeine in Diabetes Mellitus.” British Medical Journal 1, no. 1464 (19 January 1889): 118–19.
  19. ^ CTV News, Codeine use while breastfeeding may be dangerous, Wed. 20 August 2008 Archived 30 May 2009[Date mismatch] at the Wayback Machine.
  20. ^ Lancet. 368 (9536). doi:10.1016/S0140-6736(06)69255-6. PMID 16920476. Unknown parameter |المؤلف= ignored (help); Unknown parameter |التاريخ= ignored (help); Unknown parameter |الأخير4= ignored (help); Unknown parameter |الأخير5= ignored (help); Unknown parameter |الأخير3= ignored (help); Unknown parameter |الأخير2= ignored (help); Unknown parameter |الصفحة= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Missing or empty |title= (help)
  21. ^ Empty citation (help)
  22. ^ Empty citation (help)
  23. ^ Psychosomatics. 44 (6). doi:10.1176/appi.psy.44.6.515. PMID 14597688. Unknown parameter |المؤلف= ignored (help); Unknown parameter |الأخير2= ignored (help); Unknown parameter |الصفحات= ignored (help); Unknown parameter |السنة= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Missing or empty |title= (help)
  24. ^ Int. J. Clin. Practa. 54 (6). PMID 11092114. Unknown parameter |المؤلف= ignored (help); Unknown parameter |الأخير3= ignored (help); Unknown parameter |الأخير2= ignored (help); Unknown parameter |الصفحات= ignored (help); Unknown parameter |السنة= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Missing or empty |title= (help)
  25. ^ J Clin Psychopharmacol. 22 (3). doi:10.1097/00004714-200206000-00014. PMID 12006904. Unknown parameter |المؤلف= ignored (help); Unknown parameter |التاريخ= ignored (help); Unknown parameter |الأخير4= ignored (help); Unknown parameter |الأخير5= ignored (help); Unknown parameter |الأخير3= ignored (help); Unknown parameter |الأخير2= ignored (help); Unknown parameter |الصفحات= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Missing or empty |title= (help)
  26. ^ J Clin Psychopharmacol. 20 (4). doi:10.1097/00004714-200008000-00008. PMID 10917405. Unknown parameter |المؤلف= ignored (help); Cite uses deprecated parameter |displayauthors= (help); Unknown parameter |السنة= ignored (help); Unknown parameter |المؤلف2= ignored (help); Unknown parameter |الصفحات= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Missing or empty |title= (help); Invalid |display-authors=1 (help)
  27. ^ Lancet. 368 (9536). doi:10.1016/S0140-6736(06)69255-6. PMID 16920476. Unknown parameter |الصفحة= ignored (help); Unknown parameter |المؤلف= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Unknown parameter |الأخير4= ignored (help); Unknown parameter |الأخير5= ignored (help); Unknown parameter |الأخير3= ignored (help); Unknown parameter |الأخير2= ignored (help); Unknown parameter |السنة= ignored (help); Missing or empty |title= (help)
  28. ^ Clinical Pharmacology & Therapeutics. 86 (6). doi:10.1038/clpt.2009.151. Unknown parameter |الأخير4= ignored (help); Unknown parameter |المؤلف= ignored (help); Unknown parameter |الأخير5= ignored (help); Unknown parameter |الأخير3= ignored (help); Unknown parameter |الأخير2= ignored (help); Unknown parameter |السنة= ignored (help); Unknown parameter |الصفحات= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Missing or empty |title= (help)
  29. ^ Raynor K, Kong H, Chen Y, Yasuda K, Yu L, Bell GI, Reisine T (1994). "Pharmacological characterization of the cloned kappa-, delta-, and mu-opioid receptors". Mol. Pharmacol. 45 (2): 330–4. PMID 8114680.
  30. ^ Corbett AD, Paterson SJ, Kosterlitz HW (1993). "Selectivity of Ligands for Opioid Receptors". In Herz A, Akil H, Simon EJ (eds.). Opioids. Handbook of Experimental Pharmacology. 104 / 1. Springer Verlag. pp. 645–679. doi:10.1007/978-3-642-77460-7_26. ISBN 978-3-642-77462-1. ISSN 0171-2004.
  31. ^ King (25 October 2010). Pharmacology for Women's Health. Jones & Bartlett Publishers. pp. 332–. ISBN 978-1-4496-1073-9.
  32. ^ David H. Chestnut; Cynthia A Wong; Lawrence C Tsen; Warwick D Ngan Kee; Yaakov Beilin; Jill Mhyre (28 February 2014). Chestnut's Obstetric Anesthesia: Principles and Practice. Elsevier Health Sciences. pp. 611–. ISBN 978-0-323-11374-8.
  33. ^ Adriana P. Tiziani (1 June 2013). Havard's Nursing Guide to Drugs. Elsevier Health Sciences. pp. 933–. ISBN 978-0-7295-8162-2.
  34. ^ European Journal of Pain. 1 (3). doi:10.1016/S1090-3801(97)90103-8. PMID 15102399. Unknown parameter |المؤلف= ignored (help); Unknown parameter |الأخير3= ignored (help); Unknown parameter |الأخير2= ignored (help); Unknown parameter |الصفحات= ignored (help); Unknown parameter |السنة= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Missing or empty |title= (help)
  35. ^ Anesth Prog. 45 (4). PMC 2148980. PMID 10483388 //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2148980. Unknown parameter |المؤلف= ignored (help); Unknown parameter |الصفحات= ignored (help); Unknown parameter |السنة= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Missing or empty |title= (help)
  36. ^ N. Engl. J. Med. 351 (27). doi:10.1056/NEJMoa041888. PMID 15625333. Unknown parameter |المؤلف= ignored (help); Unknown parameter |التاريخ= ignored (help); Cite uses deprecated parameter |displayauthors= (help); Unknown parameter |الصفحات= ignored (help); Unknown parameter |المؤلف2= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Missing or empty |title= (help); Invalid |display-authors=1 (help)
  37. ^ N. Engl. J. Med. 351 (27). doi:10.1056/NEJMe048278. PMID 15625340. Unknown parameter |المؤلف= ignored (help); Unknown parameter |التاريخ= ignored (help); Unknown parameter |الصفحات= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Missing or empty |title= (help)
  38. ^ Pharmacological Reviews. 58 (3). doi:10.1124/pr.58.3.6. PMID 16968950. Unknown parameter |الأول2= ignored (help); Unknown parameter |الأول1= ignored (help); Unknown parameter |السنة= ignored (help); Unknown parameter |الصفحات= ignored (help); Unknown parameter |الأخير1= ignored (help); Unknown parameter |الأخير2= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Missing or empty |title= (help)
  39. ^ Nature. 95 (4). doi:10.1038/clpt.2013.254. Unknown parameter |الأخير4= ignored (help); Unknown parameter |التاريخ= ignored (help); Unknown parameter |الأخير5= ignored (help); Unknown parameter |الأخير3= ignored (help); Unknown parameter |الأول3= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Unknown parameter |الصفحات= ignored (help); Unknown parameter |الأول2= ignored (help); Unknown parameter |الأول4= ignored (help); Unknown parameter |الأول1= ignored (help); Unknown parameter |الأخير1= ignored (help); Unknown parameter |الأخير2= ignored (help); Unknown parameter |الأول5= ignored (help); Missing or empty |title= (help)
  40. ^ Codeine Phosphate Tablets 30mg - Summary of Product Characteristics (SPC) - (eMC) Archived 15 September 2017[Date mismatch] at the Wayback Machine.
  41. ^ Andreas Luch (2009). Molecular, clinical and environmental toxicology. Springer. p. 20. Cite has empty unknown parameters: |subscription=, |last-author-amp=, |registration=, and |lay-summary= (help)
  42. ^ Opiates.com - Codeine Archived 15 November 2017[Date mismatch] at the Wayback Machine.
  43. ^ أ ب Science Daily (March 2010) - "Unlocking the Opium Poppy's Biggest Secret: Genes That Make Codeine, Morphine" Archived 9 September 2017[Date mismatch] at the Wayback Machine.
  44. ^ Elmhurt College - Narcotic Analgesic Drugs Archived 25 March 2015[Date mismatch] at the Wayback Machine.
  45. ^ Merck Index
  46. ^ Anonymous Codeine. In The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals; O'Neil, M. J., Ed.; Merck: Whitehouse Station, NJ, 2006; pp 2417.
  47. ^ L'héroïne, la cocaïne et le crack en France. Trafic, usage et politique (in French). Amsterdam: CEDRO Centrum voor Drugsonderzoek, Universiteit van Amsterdam. 1996. pp. 247–262. Cite has empty unknown parameters: |subscription=, |last-author-amp=, |registration=, and |lay-summary= (help)CS1 maint: unrecognized language (link)
  48. ^ أ ب . 
  49. ^ Pills-A-Go-Go: A Fiendish Investigation into Pill Marketing, Art, History & Consumption. Los Angeles: Feral House. pp. 216–223. Cite has empty unknown parameters: |subscription=, |last-author-amp=, |registration=, and |lay-summary= (help)
  50. ^ Journal of Analytical Chemistry. 63 (4). doi:10.1134/S1061934808040096. Unknown parameter |الأخير4= ignored (help); Unknown parameter |الأول2= ignored (help); Unknown parameter |الأول3= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Unknown parameter |الأول1= ignored (help); Unknown parameter |الأول4= ignored (help); Unknown parameter |الأخير1= ignored (help); Unknown parameter |الصفحات= ignored (help); Unknown parameter |الأخير3= ignored (help); Unknown parameter |الأخير2= ignored (help); Unknown parameter |السنة= ignored (help); Missing or empty |title= (help)
  51. ^ J. Anal. Toxicol. 27 (1). doi:10.1093/jat/27.1.53. PMID 12587685. Unknown parameter |المؤلف= ignored (help); Unknown parameter |الأخير3= ignored (help); Unknown parameter |الأخير2= ignored (help); Unknown parameter |الصفحات= ignored (help); Unknown parameter |السنة= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Missing or empty |title= (help)
  52. ^ J. Anal. Toxicol. 15 (4). doi:10.1093/jat/15.4.161. PMID 1943064. Unknown parameter |المؤلف= ignored (help); Unknown parameter |الأخير4= ignored (help); Unknown parameter |الأخير3= ignored (help); Unknown parameter |الأخير2= ignored (help); Unknown parameter |الصفحات= ignored (help); Unknown parameter |السنة= ignored (help); Unknown parameter |العنوان= ignored (help); Missing or empty |title= (help)
  53. ^ Baselt, R. (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. Foster City CA: Biomedical Publications. pp. 355–360. Cite has empty unknown parameters: |subscription=, |last-author-amp=, |registration=, and |lay-summary= (help)

وصلات خارجية