عقار مضاد للڤيروسات

(تم التحويل من مضاد الڤيروسات)

العقاقير المضادة للڤيروسات Antiviral drugs، أو مضادات الڤيروسات، هي فئة من العقاقير تستخدم لعلاج العدوي الڤيروسية .[1]تستهدف معظم العقاقير المضادة للڤيروسات ڤيروسات محددة ، بينما تكون مضادات الڤيروسات واسعة النطاق فعالة ضد مجموعة واسعة من الڤيروسات.[2] على عكس معظم المضادات الحيوية ، لا تدمر العقاقير المضادة للڤيروسات مسببات الأمراض المستهدفة ؛ بدلا من ذلك فإنها تمنع تطوره.

العقاقير المضادة للڤيروسات هي فئة واحدة من مضادات الميكروبات ، وهي مجموعة أكبر تتضمن أيضًا المضادات الحيوية (تسمى أيضًا مضاد للجراثيم) ، والعقاقير المضادة للفطريات والمضادة للطفيليات[3] أو العقاقير المضادة للڤيروسات على أساس الأجسام المضادة وحيدة النسيلة .[4] تعتبر معظم مضادات الڤيروسات مضرة نسبيًا للعائل ، وبالتالي يمكن استخدامها لعلاج العدوي . يجب تمييزها عن مبيدات الڤيروسات ، التي ليست دواء ولكنها تعطل أو تدمر جزيئات الڤيروس ، سواء داخل الجسم أو خارجه. تنتج بعض النباتات مثل الأوكالبتوس وأشجار الشاي الأسترالية مبيدات طبيعية.[5]


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

الاستخدامات الطبية

تم تصميم معظم العقاقير المضادة للڤيروسات المتوفرة الآن للمساعدة في التعامل مع ڤيروس نقص المناعة البشرية وڤيروسات الهربس وڤيروس التهاب الكبد الڤيروسي ب و سي و ڤيروس إنفلونزا أ و ب يعمل الباحثون على توسيع نطاق مضادات الڤيروسات إلى عائلات أخرى من مسببات الأمراض.


يصعب تصميم العقاقير المضادة للڤيروسات الآمنة والفعالة لأن الڤيروسات تستخدم خلايا العائل لتتكاثر. وهذا يجعل من الصعب العثور على أهداف للدواء يمكن أن تتداخل مع الڤيروس دون الإضرار بخلايا الكائن الحي للعائل. علاوة على ذلك ، فإن الصعوبة الرئيسية في تطوير اللقاحات والعقاقير المضادة للڤيروسات ترجع إلى الاختلاف الڤيروسي.

إن ظهور العقاقير المضادة للڤيروسات هو نتاج معرفة موسعة إلى حد كبير بالوظيفة الوراثية والجزيئية للكائنات الحية ، مما يسمح للباحثين في الطب الحيوي بفهم بنية ووظيفة الڤيروسات ، والتقدم الكبير في تقنيات العثور على عقاقير جديدة ، والضغط على مهنة الطب للتعامل مع ڤيروس نقص المناعة البشرية (HIV) ، سبب متلازمة نقص المناعة المكتسبة ( الإيدز ).

تم تطوير أول العقاقير المضادة للڤيروسات التجريبية في الستينيات ، ومعظمها للتعامل مع ڤيروسات الهربس ، وتم العثور عليها باستخدام طرق اكتشاف العقاقير التقليدية التجربة والخطأ . قام الباحثون بتربية مزارع الخلايا وإصابتها بالڤيروس المستهدف. ثم أدخلوا في الزراعات المواد الكيميائية التي اعتقدوا أنها قد تمنع النشاط الڤيروسي ولاحظوا ما إذا كان مستوى الڤيروس في الزراعات قد ارتفع أم انخفض. تم اختيار المواد الكيميائية التي يبدو أن لها تأثيرًا لإجراء دراسة أوثق.

كان هذا الإجراء مستهلكًا للوقت ، عشوائيا ، وفي ظل عدم وجود معرفة جيدة بكيفية عمل الڤيروس المستهدف ، لم يكن فعالًا في اكتشاف مضادات الڤيروسات الفعالة التي لها آثار جانبية قليلة. فقط في الثمانينيات ، عندما بدأ كشف التسلسل الجيني الكامل للڤيروسات ، بدأ الباحثون في معرفة كيفية عمل الڤيروسات بالتفصيل ، وما هي المواد الكيميائية اللازمة بالضبط لإحباط الدورة التكاثرية.


دورة حياة الڤيروس

الڤيروسات تتكون من الجينوم ، وأحيانا بعض الانزيمات المخزنة في كبسولة مصنوعة من البروتين (تسمى قفيصة )، ومغطاة في بعض الأحيان بطبقة دهن (وتسمى أحيانا "المغلف"). لا يمكن للڤيروسات التكاثر من تلقاء نفسها وبدلاً من ذلك تنتشر عن طريق إخضاع الخلية العائلة لإنتاج نسخ من نفسها ، وبالتالي إنتاج الجيل التالي.

حاول الباحثون الذين يعملون على استراتيجيات " تصميم العقاقير المرشدة " لتطوير مضادات الڤيروسات لمهاجمة الڤيروسات في كل مرحلة من مراحل حياتهم. تم العثور على بعض أنواع الفطر لاحتواء العديد من المواد الكيميائية المضادة للڤيروسات مع تأثيرات تآزرية مماثلة.[6] تحتوي المركبات المستخرجة من أجسام الثمار وتصفي من الفطر المختلف على أنشطة واسعة النطاق لمضاد للڤيروسات ، ولكن الإنتاج الناجح وتوافر هذه المركبات مثل مضادات الڤيروسات في الخطوط الأمامية بعيدة جدً.[7] تختلف دورات الحياة الڤيروسية في تفاصيلها الدقيقة اعتمادًا على نوع الڤيروس ، لكنها تشترك في نمط عام :

  1. مرفق لخلية عائل
  2. إطلاق الجينات الڤيروسية وربما الإنزيمات في الخلية العائلة.
  3. استنساخ المكونات الڤيروسية باستخدام آلية الخلية العائلة.
  4. تجميع المكونات الڤيروسية في جزيئات ڤيروسية كاملة.
  5. إطلاق الجسيمات الڤيروسية لإصابة الخلايا العائلة الجديدة.

التكلفة

تعد التكلفة عاملاً مهمًا يحد من الوصول إلى العلاجات المضادة للڤيروسات في الولايات المتحدة وعلى المستوى الدولي.[8][9][10] يشمل نظام العلاج الموصى به لعدوى ڤيروس التهاب الكبدي سي ، على سبيل المثال ، سوفوسبوڤير-فليباسڤير(ابكلوزا) و لديپاسڤير/سوفوسبوڤير (هارفوني).[11] يبلغ المعروض من هذه العقاقير لمدة اثني عشر أسبوعًا 113.400 دولارًا و 89712 دولارًا على التوالي.[12][13]يمكن تصنيع هذه العقاقير بشكل عام بتكلفة 100 دولار - 250 دولارًا لكل علاج لمدة 12 أسبوعًا.[14] تنسب شركات العقاقير معظم هذه التكاليف إلى نفقات البحث والتطوير. ومع ذلك ، يشير النقاد إلى ظروف السوق الاحتكارية التي تسمح للمصنعين بزيادة الأسعار دون مواجهة انخفاض في المبيعات ، مما يؤدي إلى أرباح أعلى على حساب المريض.[15] تحد قوانين الملكية الفكرية وسياسات مكافحة الاستيراد,[16] والبطء في مراجعة إدارة الغذاء والدواء من الخيارات البديلة. في الآونة الأخيرة ، تم إنشاء شراكات بحثية بين القطاعين العام والخاص لتعزيز البحث السريع والفعال من حيث التكلفة.[17]

التطعيم

في حين أن معظم العقاقير المضادة للڤيروسات تعالج العدوى الڤيروسية ، فإن اللقاحات هي خط الدفاع الوقائي الأول ضد مسببات الأمراض. يتضمن التطعيم إدخال (أي عن طريق الحقن) لكمية صغيرة من المواد المستضدة المعطلة أو الموهنة عادة لتحفيز الجهاز المناعي للفرد. يستجيب الجهاز المناعي عن طريق تطوير خلايا الدم البيضاء لمحاربة العامل المُمْرِض على وجه التحديد ، مما يؤدي إلى مناعة تكيفية.[18] التطعيم في السكان يؤدي إلى م لاناعة القطيع ويحسن صحة السكان بشكل كبير ، مع انخفاض كبير في العدوى الڤيروسية والأمراض.[19]

سياسة التطعيم

تتكون سياسة التطعيم في الولايات المتحدة من متطلبات التطعيم العامة والخاصة. على سبيل المثال ، تطلب المدارس العامة من الطلاب تلقي تطعيمات (تسمى "جدول التطعيم") للڤيروسات والبكتيريا مثل الخناق والسعال الديكي والكزاز (DTaP) والحصبة والنكاف والحصبة الألمانية (MMR) والحماق (الجدري) والتهاب الكبد الڤيروسي ب ، ڤيروس الروتا ، وشلل الأطفال ، والمزيد. قد تتطلب المؤسسات الخاصة التطعيم السنوي ضد الإنفلونزا. قدر مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها أن التحصين الروتيني لحديثي الولادة يمنع حوالي 42000 حالة وفاة و 20 مليون حالة مرض كل عام ، مما يوفر حوالي 13.6 مليار دولار. .[20]


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

جدل التطعيم

على الرغم من نجاحاتهم ، هناك الكثير من وصمة العار المحيطة باللقاحات في الولايات المتحدة التي تتسبب في تطعيم الناس بشكل غير كامل. تؤدي هذه "الفجوات" في التطعيم إلى عدوى غير ضرورية وموت وتكاليف .[21] هناك سببان رئيسيان للتطعيم الغير كامل: :

  1. اللقاحات ، مثل العلاجات الطبية الأخرى ، لديها خطر التسبب في مضاعفات في بعض الأفراد ( الحساسية ). لا تسبب اللقاحات التوحد ، كما ذكرت وكالات الصحة الوطنية ، مثل المراكز الأمريكية لمكافحة الأمراض والوقاية منها ,[22] المعهد الأمريكي للطب,[23] والخدمة الصحية الوطنية في المملكة المتحدة[24]
  2. كما أن المعدلات المنخفضة للأمراض التي يمكن الوقاية منها باللقاحات ، نتيجة لمناعة القطيع ، تجعل اللقاحات تبدو غير ضرورية وتترك الكثير منها غير مُلقح.[25][26]

على الرغم من أن الأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال تؤيد التحصين الشامل ,[27] لاحظوا أن الأطباء يجب أن يحترموا رفض الآباء لتلقيح أطفالهم بعد تقديم المشورة الكافية بشرط ألا يواجه الطفل خطرًا كبيرًا للإصابة. يمكن للوالدين أيضًا ذكر الأسباب الدينية لتجنب تفويضات التلقيح في المدارس العامة ، ولكن هذا يقلل من مناعة القطيع ويزيد من خطر العدوى الڤيروسية.[19]

قيود اللقاحات

تعمل اللقاحات على تعزيز جهاز المناعة في الجسم لمهاجمة الڤيروسات بشكل أفضل في مرحلة "الجسيمات الكاملة" ، خارج خلايا الكائن الحي. عادة ما تتكون من نسخة مخففة (ضعيفة حية) أو معطلة (مقتولة) من الڤيروس. يمكن لهذه اللقاحات ، في حالات نادرة جدًا ، أن تؤذي العائل عن طريق إصابة العائل عن طريق الخطأ بڤيروس كامل[بحاجة لمصدر].وقد تم ابتكار لقاحات "الوحيدات" مؤخرًا تتكون بدقة من أهداف بروتينية من العامل الممرض. إنها تحفز الجهاز المناعي دون إلحاق ضرر بالغ بالعائل[بحاجة لمصدر]. في كلتا الحالتين ، عندما يهاجم الممرض الحقيقي هذا الموضوع ، يستجيب له الجهاز المناعي بسرعة ويحجبه

تعتبر اللقاحات فعالة للغاية في الڤيروسات المستقرة ولكنها محدودة الاستخدام في علاج مريض أصيب بالفعل. كما يصعب نشرها بنجاح ضد الڤيروسات سريعة التحور ، مثل الأنفلونزا (اللقاح الذي يتم تحديثه كل عام) و ڤيروس نقص المناعة البشرية . العقاقير المضادة للڤيروسات مفيدة بشكل خاص في هذه الحالات.

العلاج المضاد للڤيروسات كوقاية من الإيدز

بعد دراسة HPTN 052 ودراسة PARTNER ، توجد أدلة مهمة تثبت أن العقاقير المضادة للڤيروسات القهقرية تمنع انتقال العدوى عندما يكون ڤيروس نقص المناعة البشرية في الشخص المصاب بڤيروس نقص المناعة البشرية غير قابل للكشف لمدة 6 أشهر أو أكثر

السياسة العامة

الاستخدام والتوزيع

تتغير الإرشادات المتعلقة بالتشخيصات والعلاجات الڤيروسية بشكل متكرر وتحد من جودة الرعاية .[28] حتى عندما يشخص الأطباء المرضى الأكبر سناً بالإنفلونزا ، فإن استخدام العلاج المضاد للڤيروسات يمكن أن يكون منخفضاً .[29] يمكن أن تحسن معرفة مقدم العلاجات المضادة للڤيروسات رعاية المرضى ، خاصة في طب الشيخوخة. علاوة على ذلك ، في أقسام الصحة المحلية (LHDs) مع الوصول إلى العقاقير المضادة للڤيروسات ، قد تكون المبادئ التوجيهية غير واضحة ، مما يسبب تأخيرات في العلاج[30] مع العلاجات الحساسة للوقت ، يمكن أن يؤدي التأخير إلى نقص العلاج. وعموما ، المبادئ التوجيهية الوطنية ، فيما يتعلق بمكافحة العدوى وإدارتها ، و جعل الرعاية قياسية وتحسين العاملين في مجال الرعاية الصحية وسلامة المرضى. توصي المبادئ التوجيهية ، مثل تلك التي قدمتها مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) خلال جائحة إنفلونزا الخنازير 2009 الناجمة عن ڤيروس H1N1 ، من بين أمور أخرى ، أنظمة العلاج المضادة للڤيروسات ، وخوارزميات التقييم السريري لتنسيق الرعاية ، والمبادئ التوجيهية للوقاية الكيميائية المضادة للڤيروسات للأشخاص المعرضين. [31] كما توسعت أدوار الصيادلة والصيدليات لتلبية احتياجات الجمهور أثناء الطوارئ الصحية العامة .[32]


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

التخزين

تتم إدارة مبادرات التأهب للطوارئ الصحية العامة من قبل مركز السيطرة على الأمراض عن طريق مكتب التأهب والاستجابة للصحة العامة .[33] تهدف الأموال إلى دعم المجتمعات في الاستعداد لحالات الطوارئ الصحية العامة ، بما في ذلك جائحة الأنفلونزا . يدار أيضا من قبل مراكز السيطرة على الأمراض ، ويتكون المخزون الوطني الاستراتيجي (SNS) من كميات كبيرة من العقاقير والإمدادات للاستخدام أثناء حالات الطوارئ.[34] تستعد المخزونات المضادة للڤيروسات لنقص العقاقير المضادة للڤيروسات في حالات طوارئ الصحة العامة. خلال جائحة H1N1 في 2009-2010 ، كانت المبادئ التوجيهية لاستخدام SNS من قبل أقسام الصحة المحلية غير واضحة ، وكشفت عن فجوات في التخطيط المضاد للڤيروسات.[30] على سبيل المثال ، لم يكن لدى إدارات الصحة المحلية التي تلقت مضادات الڤيروسات من SNS إرشادات شفافة حول استخدام العلاجات. جعلت الفجوة من الصعب وضع خطط وسياسات لاستخدامها وإتاحتها في المستقبل ، مما تسبب في تأخير العلاج

استهداف مضادات الڤيروسات

الفكرة العامة وراء تصميم العقاقير المضادة للڤيروسات الحديثة هي تحديد البروتينات الڤيروسية ، أو أجزاء من البروتينات التي يمكن تعطيلها. يجب أن تكون هذه "الأهداف" بشكل عام على عكس أي بروتينات أو أجزاء من البروتينات في البشر قدر الإمكان ، لتقليل احتمالية حدوث آثار جانبية. يجب أن تكون الأهداف شائعة أيضًا عبر العديد من سلالات الڤيروس ، أو حتى بين أنواع مختلفة من الڤيروسات في نفس العائلة ، لذلك سيكون لدواء واحد فعالية واسعة. على سبيل المثال ، قد يستهدف الباحث إنزيمًا حرجًا يتم تصنيعه بواسطة الڤيروس ، وليس بواسطة المريض ، وهو أمر شائع عبر السلالات ، ويرى ما يمكن القيام به للتدخل في تشغيله.

بمجرد تحديد الأهداف ، يمكن اختيار العقاقير المرشحة ، إما من العقاقير المعروفة بالفعل أن لها تأثيرات مناسبة أو من خلال تصميم المرشح بالفعل على المستوى الجزيئي باستخدام برنامج تصميم بمساعدة الحاسوب .

يمكن تصنيع البروتينات المستهدفة في المختبر للاختبار باستخدام العلاجات المرشحة عن طريق إدخال الجين الذي يقوم بتوليف البروتين المستهدف في البكتيريا أو أنواع أخرى من الخلايا. ثم يتم زرع الخلايا من أجل الإنتاج الضخم للبروتين ، والذي يمكن بعد ذلك أن يتعرض لمرشحين علاجيين مختلفين ويتم تقييمه باستخدام تقنيات "الفحص السريع".

المناهج حسب دورة المرحلة العمرية

قبل دخول الخلية

تتمثل إحدى استراتيجيات مكافحة الڤيروسات في التدخل في قدرة الڤيروس على التسلل إلى الخلية المستهدفة. يجب أن يمر الڤيروس عبر سلسلة من الخطوات للقيام بذلك ، بدءًا من الارتباط بجزيء " مستقبل " محدد على سطح الخلية العائلة وانتهاء بالڤيروس "غير مغلف" داخل الخلية وإطلاق محتوياته. يجب أن تقوم الڤيروسات التي تحتوي على غلاف دهني أيضًا بدمج غلافها مع الخلية المستهدفة ، أو مع حويصلة تنقلها إلى الخلية قبل أن تتمكن من فكها.

يمكن منع هذه المرحلة من التكاثر الڤيروسي بطريقتين:

  1. استخدام عوامل تحاكي البروتين المرتبط بالڤيروسات (VAP) وترتبط بالمستقبلات الخلوية. قد يشمل ذلك VAP لقاح مضاد للاجسام المضادة الإيسوية ، والربيطة الطبيعية للمستقبل والأجسام المضادة للمستقبلات.[مطلوب توضيح]
  2. استخدام عوامل تحاكي المستقبل الخلوي وترتبط بـ VAP. وهذا يشمل الأجسام المضادة لـ VAP ، والأجسام المضادة للمستقبلات المضادة للأجسام ، والمستقبلات الغريبة ومحاكاة المستقبلات الاصطناعية.

يمكن أن تكون استراتيجية تصميم العقاقير باهظة التكلفة ، وبما أن عملية توليد الأجسام المضادة للنظائر الإيسوية هي تجربة وخطأ جزئيًا ، فقد تكون عملية بطيئة نسبيًا حتى يتم إنتاج جزيء مناسب.

دخول المثبط

المرحلة المبكرة جدًا من العدوى الڤيروسية هي الدخول الڤيروسي ، عندما يرتبط الڤيروس بالخلية العائلة ويدخلها. ويجري تطوير عدد من عقاقير "تثبيط الدخول" أو "منع الدخول" لمكافحة ڤيروس نقص المناعة البشرية. يستهدف ڤيروس نقص المناعة البشرية بشكل كبير خلايا الدم البيضاء في الجهاز المناعي المعروفة باسم "الخلايا التائية المساعدة" ، ويحدد هذه الخلايا المستهدفة من خلال مستقبلات سطح الخلايا التائية المسماة " CD4 " و " CCR5 ". فشلت محاولات التدخل في ربط ڤيروس نقص المناعة البشرية مع مستقبل CD4 في منع ڤيروس نقص المناعة البشرية من إصابة الخلايا التائية المساعدة ، لكن البحث مستمر في محاولة التدخل في ربط ڤيروس نقص المناعة البشرية بمستقبل CCR5 على أمل أن يكون أكثر فعالية.

يصيب ڤيروس نقص المناعة البشرية خلية من خلال الاندماج مع غشاء الخلية ، الأمر الذي يتطلب مشاركين جزيئيين خلويين مختلفين ، CD4 ومستقبل كيميائي (يختلف حسب نوع الخلية). أظهرت طرق منع اندماج هذا الڤيروس / الخلية بعض البشري في منع دخول الڤيروس إلى الخلية. واحد على الأقل من مثبطات الدخول - الببتيد المحاكي الحيوي المسمى اٍينفوبيرتيد، أو اسم العلامة التجارية Fuzeon - حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء وهو قيد الاستخدام لبعض الوقت. من المحتمل أن تكون إحدى الفوائد من استخدام عامل فعال لحظر الدخول أو تثبيط الدخول هو أنه قد لا يمنع فقط انتشار الڤيروس داخل الفرد المصاب ولكن أيضًا الانتشار من شخص مصاب إلى فرد غير مصاب.

إحدى الميزات المحتملة للنهج العلاجي لحظر دخول الڤيروس (على عكس النهج السائد حاليًا لتثبيط الإنزيم الڤيروسي) هو أنه قد يكون من الصعب على الڤيروس تطوير مقاومة لهذا العلاج أكثر من أن يتحول الڤيروس أو يتطور إنزيمه البروتوكولات.

المثبطات الغير مغلفة

كما تم التحقيق في مثبطات التغطية .[35][36]

تم إدخال أمانتادين و ريمانتادين لمكافحة الإنفلونزا. تعمل هذه العوامل على الاختراق وازالة التغطية. .[37]

يعمل بلكوناريل ضد ڤيروسات الأنف ، التي تسبب زكام ، من خلال سد جيب على سطح الڤيروس الذي يتحكم في عملية ازالة التغطية. هذا الجيب مشابه في معظم سلالات ڤيروسات الأنف والڤيروسات المعوية ، والتي يمكن أن تسبب الإسهال والتهاب السحايا والتهاب الملتحمة والتهاب الدماغ .


يدعي بعض العلماء أنه يمكن تحقيق لقاح ضد ڤيروسات الأنف ، وهو السبب الغالب للزكام. أفاد باحثون في نيتشر كوميونيكيشنز في عام 2016 أن اللقاحات التي تجمع بين العشرات من أنواع ڤيروسات الأنف في آن واحد فعالة في تحفيز الأجسام المضادة للڤيروسات في الفئران والقرود.

ڤيروسات الأنف هي السبب الأكثر شيوعًا للزكام. يمكن للڤيروسات الأخرى مثل الڤيروس المخلوي التنفسي وڤيروس نظير الإنفلونزا البشرية والڤيروسات الغدانية أن تسببها أيضًا. كما تفاقم ڤيروسات الأنف من نوبات الربو. على الرغم من أن ڤيروسات الأنف تأتي في العديد من الأنواع ، إلا أنها لا تنجرف بنفس الدرجة التي تفعلها ڤيروسات الإنفلونزا. يجب أن يكون مزيجًا من 50 نوعًا من أنواع ڤيروسات الأنف المعطل قادرًا على تحفيز الأجسام المضادة المحايدة ضدها جميعًا إلى حد ما.


أثناء التخليق الڤيروسي

النهج الثاني هو استهداف العمليات التي تصنع مكونات الڤيروس بعد أن يغزو الڤيروس خلية.

عكس النسخ

تتمثل إحدى طرق القيام بذلك في تطوير نظائر النيوكليوتايد أو النيوكليوسيد التي تشبه كتل بناء الدنا أو الرنا ، ولكنها تعمل على إلغاء تنشيط الإنزيمات التي تصنع الدنا أو الرنا بمجرد دمج النظير. يرتبط هذا النهج بشكل أكثر شيوعًا بتثبيط إنزيم النسخ العكسي (رنا إلى دنا) منه مع المنتسخة "العادية" (دنا إلى رنا).

أول مضاد للڤيروسات ناجح ، أسيكلوڤير ، هو نظير نيوكليو.يدي ، وهو فعال ضد عدوى ڤيروس الهربس. أول دواء مضاد للڤيروسات تمت الموافقة عليه لعلاج ڤيروس نقص المناعة البشرية ، زيدوڤودين (AZT) ، هو أيضًا نظير نوكليوزيد.

أدت المعرفة المحسنة لعمل نسخة المنتسخة العكسية إلى نظائر نيوكليوزيد أفضل لعلاج عدوى ڤيروس نقص المناعة البشرية. تمت الموافقة على أحد هذه العقاقير ، لاميڤودين ، لعلاج التهاب الكبد الوبائي ب ، الذي يستخدم النسخ العكسي كجزء من عملية النسخ المتماثل. لقد ذهب الباحثون إلى أبعد من ذلك وقاموا بتطوير مثبطات لا تبدو مثل النيوكليوزيدات ، ولكن لا يزال بإمكانهم منع النسخ العكسي.

الهدف الآخر الذي يتم النظر فيه لمضادات ڤيروسات نقص المناعة البشرية هو RNase H - وهو أحد مكونات النسخ العكسي الذي يقسم الدنا المركب من الرنا الڤيروسي الأصلي.

الإنزيم المندمج

هناك هدف آخر وهو الإنزيم المندمج Integrase، الذي يندمج مع الدنا المخلق داخل جينوم الخلية المضيفة.

النسخ

بمجرد أن يصبح جينوم الڤيروس جاهزًا للعمل في خلية عائلة ، فإنه يولِّد جزيئات مرسال الحمض النووي الريبي (mRNA) المرسلة التي توجه تخليق البروتينات الڤيروسية. يبدأ إنتاج مرسال الحمض النووي الريبي بواسطة البروتينات المعروفة بعوامل النسخ . يتم الآن تصميم العديد من العقاقير المضادة للڤيروسات لمنع ارتباط عوامل النسخ بالدنا الڤيروسي.

الترجمة/مضادة الاتجاه

لم تساعد الجينوميات في إيجاد أهداف للعديد من العقاقير المضادة للڤيروسات فحسب ، بل وفرت الأساس لنوع جديد تمامًا من العقاقير ، استنادًا إلى جزيئات "مضادة الاتجاه. هذه هي أجزاء من الدنا أو الرنا تم تصميمها كجزيء مكمل للأقسام الحرجة من الجينوم الڤيروسي ، وربط هذه الأجزاء المضادة للاتجاه بهذه الأقسام المستهدفة يمنع تشغيل تلك الجينومات. تم إدخال دواء مضاد للاتجاه من الفسفوروثيوات يسمى فوميفيرسان ، يستخدم لعلاج التهابات العين الانتهازية في مرضى الإيدز الناجم عن الڤيروس المضخم للخلايا ، وهناك مضادات أخرى مضادة للڤيروسات قيد التطوير. نوع الهيكلي المضاد للاتجاه الذي أثبت قيمة خاصة في مجال البحوث هو مورفلينو مضاد الاتجاه

تم استخدام Morpholino oligos لقمع العديد من الأنواع الڤيروسية بشكل تجريبي:

الترجمة/الريبوسومات

هناك تقنية أخرى مضادة للڤيروسات مستوحاة من علم الجينوم هي مجموعة من العقاقير تعتمد على الريبوسومات ، وهي إنزيمات ستقطع الرنا الڤيروسي أو الدنا في مواقع مختارة. في مسارها الطبيعي ، يتم استخدام الريبوسومات كجزء من تسلسل التصنيع الڤيروسي ، ولكن هذه الريبوسومات الاصطناعية مصممة لقطع الرنا والدنا في المواقع التي ستعطلها.

تم اقتراح مضاد للڤيروسات الريبوسوميةللتعامل مع التهاب الكبد الڤيروسي سي ,[43] ويجري تطوير مضادات للڤيروسات الريبوسومية للتعامل مع ڤيروس نقص المناعة البشرية. .[44] اختلاف مثير للاهتمام لهذه الفكرة هو استخدام الخلايا المعدلة وراثيا التي يمكن أن تنتج ريبوسومات مصممة خصيصا. هذا جزء من جهد أوسع لإنشاء خلايا معدلة وراثيًا يمكن حقنها في عائل لمهاجمة مسببات الأمراض عن طريق توليد بروتينات متخصصة تمنع التكاثر الڤيروسي في مراحل مختلفة من دورة الحياة الڤيروسية.

معالجة واستهداف الپروتين

من الممكن أيضًا التدخل في تعديلات ما بعد الترجمة أو في استهداف البروتينات الڤيروسية في الخلية .[45]

مثبطات الپروتياز

تتضمن بعض الڤيروسات إنزيمًا يُعرف باسم البروتياز الذي يقطع سلاسل البروتين الڤيروسي بشكل منفصل بحيث يمكن تجميعها في تكوينها النهائي. يحتوي ڤيروس نقص المناعة البشرية على بروتياز ، وقد تم إجراء بحث كبير للعثور على " مثبطات البروتياز " لمهاجمة ڤيروس نقص المناعة البشرية في تلك المرحلة من دورة حياته.[46] أصبحت مثبطات البروتياز متاحة في التسعينات وأثبتت فعاليتها ، على الرغم من أنها يمكن أن يكون لها آثار جانبية غير عادية ، على سبيل المثال تسبب تراكم الدهون في أماكن غير عادية. .[47]مثبطات البروتياز المحسنة قيد التطوير الآن .

كما شوهدت مثبطات البروتياز في الطبيعة. تم عزل مثبط البروتياز من شيتاكي فطر (edodes Lentinus) .[48] قد يفسر وجود هذا النشاط المضاد للڤيروسات لشيتيكي الفطر في المختبر .[49]


استهداف لولب الرنا المزدوج الطويل

تنتج معظم الڤيروسات حلزون الرنا المزدوج طويلًا أثناء النسخ والتكرار. على النقيض من ذلك ، تنتج خلايا الثدييات غير المصابة بشكل عام اللوالب الرنا المزدوجة أقل من 24 زوجًا أساسيًا أثناء النسخ. DRACO ( رنا المزدوج المنشط كاسباز القليل القسيمات ) هي مجموعة من العقاقير المضادة للڤيروسات التجريبية وضعت في البداية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا . في زراعة الخلايا ، تم الإبلاغ عن أن DRACO له فعالية واسعة النطاق ضد العديد من الڤيروسات المعدية ، بما في ذلك ڤيروس حمى الدنك ، ڤيروس أماباري و تاكارايب الڤيروسات الرملية ، غواما الڤيروس البنياوي, أنفلونزا H1N1 والڤيروس الأنفي ، كما وجد فعالًا ضد الأنفلونزا في الجسم الحي في الفئران المفطومة تم الإبلاغ عن تحفيز الاستماتة السريع بشكل انتقائي في خلايا الثدييات المصابة بالڤيروس ، في حين ترك الخلايا غير المصابة دون أذى. يؤثر DRACO على موت الخلية من خلال واحدة من الخطوات الأخيرة في مسار الاستماتة حيث تقوم المجمعات التي تحتوي على جزيئات إشارة الاستماتة بين الخلايا في وقت واحد بربط بروكاسباز متعدد. يتعامل البروكاسباز عن طريق الانقسام ، وتنشط المزيد من القصدير في التتالي ، وتلتصق مجموعة متنوعة من البروتينات الخلوية ، وبالتالي تقتل الخلية.


التجميع

يعمل ريفامپيسين في مرحلة التجميع..[50]

مرحلة الإطلاق

المرحلة الأخيرة في دورة حياة الڤيروس هي إطلاق الڤيروسات الكاملة من الخلية العائلة، وقد تم استهداف هذه الخطوة أيضًا من قبل مطوري العقاقير المضادة للڤيروسات. هناك دواءان يدعى زاناميفير (ريلينزا) و أوسيلتاميفير (تاميفلو) تم إدخالهما حديثًا لعلاج الإنفلونزا يمنعان إطلاق الجسيمات الڤيروسية عن طريق منع الجزيء المسمى نورامينيداز الموجود على سطح ڤيروسات الإنفلونزا ، ويبدو أيضًا أنه ثابت عبر مجموعة واسعة من سلالات الانفلونزا.

تحفيز الجهاز المناعي

بدلاً من مهاجمة الڤيروسات مباشرة ، تتضمن الفئة الثانية من التكتيكات لمكافحة الڤيروسات تشجيع جهاز المناعة في الجسم لمهاجمتها. بعض العقاقير المضادة للڤيروسات من هذا النوع لا تركز على مُمْرِاض محدد ، وبدلاً من ذلك تحفز الجهاز المناعي لمهاجمة مجموعة من مسببات الأمراض.

واحدة من أشهر هذه الفئة من العقاقير هي الإنترفيرون ، والتي تمنع التوليف الڤيروسي في الخلايا المصابة .[51] [52] أحد أشكال الإنترفيرون البشري المسمى "إنترفيرون ألفا" معروف جيدًا كجزء من العلاج القياسي لالتهاب الكبد الوبائي ب و سي,[53] كما يتم التحقيق في الإنترفيرون الآخر كعلاجات لأمراض مختلفة. .

نهج أكثر تحديدًا هو تصنيع الأجسام المضادة ، جزيئات البروتين التي يمكن أن ترتبط بممراض وتضع علامة لهجوم من قبل عناصر أخرى في الجهاز المناعي. بمجرد أن يحدد الباحثون هدفًا معينًا على العامل الممراض ، يمكنهم تجميع كميات من الأجسام المضادة "وحيدة النسيلة" المتطابقة لربط هذا الهدف. يتم بيع دواء وحيد النسيلة الآن للمساعدة في مكافحة الڤيروس المخلوي التنفسي لدى الأطفال,[54] والأجسام المضادة المنقاة من الأفراد المصابين تستخدم أيضًا لعلاج التهاب الكبد الوبائي ب .[55]

المقاومة المكتسبة

يمكن تعريف المقاومة المضادة للڤيروسات من خلال انخفاض القابلية للدواء بسبب التغيرات في الأنماط الجينية الڤيروسية. في حالات المقاومة المضادة للڤيروسات ، إما أن العقاقير قد تقلصت أو لم تكن فعالة ضد الڤيروس المستهدف .[56] لا تزال المشكلة حتمًا عقبة رئيسية أمام العلاج المضاد للڤيروسات حيث تم تطويرها لجميع مضادات الميكروبات المحددة والفعالة تقريبًا ، بما في ذلك العوامل المضادة للڤيروسات .[57]

توصي مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) بشكل شامل أي شخص يبلغ من العمر ستة أشهر أو أكثر للحصول على تطعيم سنوي لحمايتهم من ڤيروسات الإنفلونزا أ (H1N1) و (H3N2) وما يصل إلى اثنين من ڤيروسات الإنفلونزا ب (اعتمادًا على التطعيم) .[56]تبدأ الحماية الشاملة من خلال التأكد من أن التطعيمات حديثة وكاملة. ومع ذلك ، فإن اللقاحات وقائية ولا يتم استخدامها بشكل عام بمجرد إصابة المريض بڤيروس. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يكون توافر هذه اللقاحات محدودًا بناءً على أسباب مالية أو موضعية يمكن أن تمنع فعالية مناعة القطيع ، مما يجعل مضادات الڤيروسات الفعالة ضرورة.[56]

تشمل العقاقير المضادة للڤيروسات الثلاثة التي تمت الموافقة عليها من قِبل إدارة الغذاء والدواء (نيورامينيداز) والمتوفرة في الولايات المتحدة ، والتي أوصت بها مراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها ، ما يلي: الأوسيلتاميفير (تاميفلو) ، الزاناميفير (ريلينزا) ، والبيراميفير (رابيفاب)..[56] غالبًا ما تنتج مقاومة مضادات الأنفلونزا عن التغيرات التي تحدث في بروتينات النيورامينيداز وبروتينات الهيماجلوتينين على السطح الڤيروسي. حاليًا ، تعد مثبطات النيورامينيداز (NAIs) هي أكثر العقاقير المضادة للڤيروسات وصفًا لأنها فعالة ضد كل من الإنفلونزا أ و ب. ومع ذلك ، من المعروف أن المقاومة المضادة للڤيروسات تتطور إذا كانت الطفرات في بروتينات النيورامينيداز تمنع ارتباط NAI.[58] وقد شوهد هذا في طفرة H257Y ، التي كانت مسؤولة عن مقاومة الأوسيلتاميفير لسلالات H1N1 في عام 2009 .[56] وقد سمح عدم قدرة مثبطات نيورامينيداز على الارتباط بالڤيروس بهذه السلالة من الڤيروس مع طفرة المقاومة للانتشار بسبب الانتقاء الطبيعي. علاوة على ذلك ، أكدت دراسة نشرت في عام 2009 في Nature Biotechnology على الحاجة الملحة لزيادة مخزونات الأوسيلتاميفير (تاميفلو) مع عقاقير إضافية مضادة للڤيروسات بما في ذلك زاناميفير (ريلينزا). استندت هذه النتيجة إلى تقييم أداء هذه العقاقير بافتراض أن نيورامينيداز H1N1 "أنفلونزا الخنازير" لعام 2009 (نيورامينيداز) كان من المقرر أن يكتسب طفرة مقاومة التاميفلو (His274Tyr) المنتشرة حاليًا في سلالات H1N1 الموسمية.[59]

أصل مقاومة مضادات الڤيروسات

يتغير التركيب الجيني للڤيروسات باستمرار ، مما قد يتسبب في مقاومة الڤيروس للعلاجات المتوفرة حاليًا. .[60] يمكن أن تصبح الڤيروسات مقاومة من خلال آليات عفوية أو متقطعة طوال فترة العلاج المضاد للڤيروسات.[56] المرضى الذين يعانون من نقص المناعة ، أكثر من المرضى المؤهلون مناعيا ، والذين يتم إدخالهم إلى المستشفى مع الالتهاب الرئوي هم الأكثر عرضة لخطر الإصابة بمقاومة الأوسيلتاميفير أثناء العلاج.[56] بعد التعرض لشخص آخر مصاب بالأنفلونزا ، فإن أولئك الذين تلقوا الأوسيلتاميفير من أجل "العلاج الوقائي بعد التعرض" هم أيضًا أكثر عرضة لخطر المقاومة.[61]

تعتمد آليات تطوير المقاومة المضادة للڤيروسات على نوع الڤيروس المعني. تتميز ڤيروسات الرنا مثل التهاب الكبدالوبائي سي والإنفلونزا أ بمعدلات خطأ عالية أثناء تكرار الجينوم لأن بوليميرازات الرنا تفتقر إلى نشاط التصحيح .[62] تحتوي ڤيروسات الرنا أيضًا على أحجام جينوم صغيرة يقل حجمها عادةً عن 30 كيلوبايت ، مما يسمح لها بالحفاظ على تكرار مرتفع للطفرات. .[63] ڤيروسات الدنا ، مثل ڤيروس الورم الحليمي البشري وڤيروس الهربس ، واستيلاء أجهزة استنساخ الخلايا العائلة ، مما يمنحهم قدرات التدقيق أثناء النسخ المتماثل. لذا فإن ڤيروسات الدنا تكون أقل عرضة للخطأ ، وعادة ما تكون أقل تنوعًا ، وتتطور ببطء أكثر من ڤيروسات الرنا .[62] في كلتا الحالتين ، تتفاقم احتمالية حدوث طفرات بسبب سرعة تكاثر الڤيروسات ، مما يوفر المزيد من الفرص لحدوث الطفرات في التكرارات المتتالية. يتم إنتاج بلايين الڤيروسات كل يوم خلال فترة الإصابة ، مع إعطاء كل تكرار فرصة أخرى للطفرات التي تكود لحدوث المقاومة .[64]

يمكن أن توجد سلالات متعددة من ڤيروس واحد في الجسم في وقت واحد ، وقد تحتوي بعض هذه السلالات على طفرات تسبب مقاومة ضد الڤيروسات. .[57] هذا التأثير ، الذي يسمى نموذج أشباه الأنواع ، ينتج عنه اختلاف كبير في أي عينة من الڤيروسات ، ويعطي الفرصة للاختيار الطبيعي لصالح السلالات الڤيروسية بأعلى مرونة في كل مرة ينتشر فيها الڤيروس إلى عائل جديد. .[65] أيضا ، إعادة التركيب ، والانضمام إلى متغيرين ڤيروسيين مختلفين ، وإعادة التشكيل ، وتبديل شرائح الجينات الڤيروسية بين الڤيروسات في نفس الخلية ، تلعب دورًا في المقاومة ، خاصة في الأنفلونزا. .[63]

تم الإبلاغ عن مقاومة مضادات الڤيروسات في العقاقير المضادة للڤيروسات للهربس وڤيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد ب و سي والإنفلونزا ، ولكن المقاومة المضادة للڤيروسات هي محتملة لجميع الڤيروسات .[57] تختلف آليات مقاومة مضادات الڤيروسات بين أنواع الڤيروسات .

التحقق من مقاومة مضادات الڤيروسات

يتم تنفيذ الترصد الوطني والدولي من قبل مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها لتحديد فعالية العقاقير المضادة للڤيروسات المعتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية .[56] يستخدم مسؤولو الصحة العامة هذه المعلومات لتقديم التوصيات الحالية حول استخدام عقاقير الإنفلونزا المضادة للڤيروسات. توصي منظمة الصحة العالمية كذلك بإجراء تحقيقات وبائية متعمقة للسيطرة على انتقال الڤيروس المقاوم المحتمل ومنع تقدمه في المستقبل.[66] كما تم تعزيز العلاجات الجديدة وتقنيات الكشف عن المقاومة المضادة للڤيروسات لذا يمكن وضع استراتيجيات لمكافحة الظهور الحتمي للمقاومة المضادة للڤيروسات .[67]

خيارات العلاج لمسببات الأمراض المقاومة للڤيروسات

إذا لم يتم القضاء على الڤيروس بالكامل خلال نظام العقاقير المضادة للڤيروسات ، فإن العلاج يخلق اختناقًا في المجموعة الڤيروسية التي تختار المقاومة ، وهناك احتمال أن سلالة مقاومة قد تعيد ملء العائل [68] لذلك يجب أن تأخذ آليات العلاج الڤيروسي بعين الاعتبار اختيار الڤيروسات المقاومة .

الطريقة الأكثر استخدامًا لعلاج الڤيروسات المقاومة هي العلاج المركب ، والذي يستخدم مضادات للڤيروسات متعددة في نظام علاج واحد. يُعتقد أن هذا يقلل من احتمالية أن تسبب طفرة واحدة مقاومة للڤيروسات ، حيث تستهدف العقاقير المضادة للڤيروسات في الكوكتيل مراحل مختلفة من دورة الحياة الڤيروسية .[69] وكثيرا ما يستخدم هذا في الڤيروسات الرجعية مثل ڤيروس نقص المناعة البشرية ، ولكن أثبتت عدد من الدراسات فعاليتها ضد الأنفلونزا أ ، كذلك[70] يمكن أيضًا فحص الڤيروسات لمقاومة العقاقير قبل بدء العلاج. هذا يقلل من التعرض لمضادات الڤيروسات غير الضرورية ويضمن استخدام دواء فعال. هذا قد يحسن نتائج المرضى ويمكن أن يساعد في الكشف عن طفرات المقاومة الجديدة أثناء المسح الروتيني للطفرات المعروفة.[68] ومع ذلك ، لم يتم تنفيذ هذا باستمرار في مرافق العلاج في هذا الوقت.

انظر أيضاً

المصادر

  1. ^ "Medmicro Chapter 52". Archived from the original on 18 August 2000. Retrieved 21 February 2009.
  2. ^ "Nitazoxanide: a first-in-class broad-spectrum antiviral agent". Antiviral Res. 110: 94–103. 2014. doi:10.1016/j.antiviral.2014.07.014. PMID 25108173. Originally developed and commercialized as an antiprotozoal agent, nitazoxanide was later identified as a first-in-class broad-spectrum antiviral drug and has been repurposed for the treatment of influenza. ... From a chemical perspective, nitazoxanide is the scaffold for a new class of drugs called thiazolides. These small-molecule drugs target host-regulated processes involved in viral replication. ... A new dosage formulation of nitazoxanide is presently undergoing global Phase 3 clinical development for the treatment of influenza. Nitazoxanide inhibits a broad range of influenza A and B viruses including influenza A(pH1N1) and the avian A(H7N9) as well as viruses that are resistant to neuraminidase inhibitors. ... Nitazoxanide also inhibits the replication of a broad range of other RNA and DNA viruses including respiratory syncytial virus, parainfluenza, coronavirus, rotavirus, norovirus, hepatitis B, hepatitis C, dengue, yellow fever, Japanese encephalitis virus and human immunodeficiency virus in cell culture assays. Clinical trials have indicated a potential role for thiazolides in treating rotavirus and norovirus gastroenteritis and chronic hepatitis B and chronic hepatitis C. Ongoing and future clinical development is focused on viral respiratory infections, viral gastroenteritis and emerging infections such as dengue fever.
  3. ^ Rick Daniels; Leslie H. Nicoll. "Pharmacology – Nursing Management". Contemporary Medical-Surgical Nursing. Cengage Learning, 2011. p. 397.
  4. ^ Kisung Ko, Yoram Tekoah, Pauline M. Rudd, David J. Harvey, Raymond A. Dwek, Sergei Spitsin, Cathleen A. Hanlon, Charles Rupprecht, Bernhard Dietzschold, Maxim Golovkin, and Hilary Koprowski (2003). "Function and glycosylation of plant-derived antiviral monoclonal antibody". PNAS. 100 (13): 8013–18. Bibcode:2003PNAS..100.8013K. doi:10.1073/pnas.0832472100. PMC 164704. PMID 12799460.CS1 maint: uses authors parameter (link)
  5. ^ Schnitzler, P; Schön, K; Reichling, J (2001). "Antiviral activity of Australian tea tree oil and eucalyptus oil against herpes simplex virus in cell culture". Die Pharmazie. 56 (4): 343–47. PMID 11338678.
  6. ^ Lindequist, Ulrike; Niedermeyer, Timo H. J.; Jülich, Wolf-Dieter (2005). "The Pharmacological Potential of Mushrooms". Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2 (3): 285–99. doi:10.1093/ecam/neh107. PMC 1193547. PMID 16136207.
  7. ^ Pradeep, Prabin; Manju, Vidya; Ahsan, Mohammad Feraz (2019), Agrawal, Dinesh Chandra; Dhanasekaran, Muralikrishnan, eds. (in en), Antiviral Potency of Mushroom Constituents, Springer Singapore, pp. 275–97, doi:10.1007/978-981-13-6382-5_10, ISBN 9789811363825 
  8. ^ Brand, F N; Smith, R T; Brand, P A (1 January 1977). "Effect of economic barriers to medical care on patients' noncompliance". Public Health Reports. 92 (1): 72–78. ISSN 0033-3549. PMC 1431971. PMID 189344.
  9. ^ McGowan, Christopher E.; Monis, Ali; Bacon, Bruce R.; Mallolas, Josep; Goncales, Fernando L.; Goulis, Ioannis; Poordad, Fred; Afdhal, Nezam; Zeuzem, Stefan; Piratvisuth, Teerha; Marcellin, Patrick; Fried, Michael W. (April 2013). "A global view of hepatitis C: Physician knowledge, opinions, and perceived barriers to care". Hepatology. 57 (4): 1325–32. doi:10.1002/hep.26246. PMC 3683983. PMID 23315914.
  10. ^ Beckman, Adam L.; Bilinski, Alyssa; Boyko, Ryan; Camp, George M.; Wall, A. T.; Lim, Joseph K.; Wang, Emily A.; Bruce, R. Douglas; Gonsalves, Gregg S. (1 October 2016). "New Hepatitis C Drugs Are Very Costly And Unavailable To Many State Prisoners". Health Affairs (in الإنجليزية). 35 (10): 1893–1901. doi:10.1377/hlthaff.2016.0296. ISSN 0278-2715. PMID 27702964.
  11. ^ "Summary of Recommendations for Patients Who are Initiating Therapy for HCV Infection by HCV Genotype | Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C". www.hcvguidelines.org. Archived from the original on 21 December 2016. Retrieved 21 October 2016.
  12. ^ "Sofosbuvir and Velpatasvir (Lexi-Drugs)". online.lexi.com.
  13. ^ "Ledipasvir and Sofosbuvir (Lexi-Drugs)". online.lexi.com.
  14. ^ Hill, A.; Khoo, S.; Fortunak, J.; Simmons, B.; Ford, N. (6 January 2014). "Minimum Costs for Producing Hepatitis C Direct-Acting Antivirals for Use in Large-Scale Treatment Access Programs in Developing Countries". Clinical Infectious Diseases. 58 (7): 928–36. doi:10.1093/cid/ciu012. PMC 3952605. PMID 24399087.
  15. ^ Times, Los Angeles. "The FDA can single-handedly reduce drug price-gouging. Why is it waiting?". latimes.com.
  16. ^ "21 USC CHAPTER 9, SUBCHAPTER VIII: IMPORTS AND EXPORTS . §381". uscode.house.gov.
  17. ^ "NIH-Industry Partnerships Frequently Asked Questions | National Center for Advancing Translational Sciences". National Center for Advancing Translational Sciences. 2015-03-18.
  18. ^ "Understanding How Vaccines Work" (PDF). Center for Disease Control. Retrieved 20 October 2016.
  19. ^ أ ب Heymann, D. L.; Aylward, R. B. (2006). Mass vaccination: When and why. Current Topics in Microbiology and Immunology. 304. pp. 1–16. doi:10.1007/3-540-36583-4_1. ISBN 978-3-540-29382-8. PMID 16989261.
  20. ^ Center for Disease Control. Vaccination Coverage Among Children in Kindergarten—United States, 2013–14 School Year. MMWR. October 2014; 63(41): 913–920.
  21. ^ Omer, SB; Salmon, DA; Orenstein, WA; deHart, MP; Halsey, N (May 2009). "Vaccine Refusal, Mandatory Immunization, and the Risks of Vaccine-Preventable Diseases". New England Journal of Medicine. 360 (19): 1981–88. doi:10.1056/NEJMsa0806477. PMID 19420367.
  22. ^ "Vaccines Do Not Cause Autism". Centers for Disease Control and Prevention. 23 November 2015. Retrieved 20 October 2016.
  23. ^ Immunization Safety Review Committee (2004).Immunization Safety Review: Vaccines and Autism. The National Academies Press. ISBN 0-309-09237-X.
  24. ^ "MMR vaccine". National Health Service. Retrieved 20 October 2016.
  25. ^ Hendriksz T, Malouf PH, Sarmiento S, Foy JE. Overcoming patient barriers to immunizations. AOA Health Watch. October 2013; 9–14.
  26. ^ "Barriers and Strategies to Improving Influenza Vaccination among Health Care Personnel". Centers for Disease Control and Prevention. 7 September 2016. Retrieved 17 September 2016.
  27. ^ Diekema DS (2005). "Responding to parental refusals of immunization of children". Pediatrics. 115 (5): 1428–31. doi:10.1542/peds.2005-0316. PMID 15867060.
  28. ^ Kunin, Marina; Engelhard, Dan; Thomas, Shane; Ashworth, Mark; Piterman, Leon (15 October 2015). "Challenges of the Pandemic Response in Primary Care during Pre-Vaccination Period: A Qualitative Study". Israel Journal of Health Policy Research. 4 (1): 32. doi:10.1186/s13584-015-0028-5. PMC 4606524. PMID 26473026.
  29. ^ Lindegren, Mary Louise; Griffin, Marie R.; Williams, John V.; Edwards, Kathryn M.; Zhu, Yuwei; Mitchel, Ed; Fry, Alicia M.; Schaffner, William; Talbot, H. Keipp; Pyrc, Krzysztof (25 March 2015). "Antiviral Treatment among Older Adults Hospitalized with Influenza, 2006–2012". PLOS One. 10 (3): e0121952. Bibcode:2015PLoSO..1021952L. doi:10.1371/journal.pone.0121952. PMC 4373943. PMID 25807314.
  30. ^ أ ب NACCHO (December 2010). "Public Health Use and Distribution of Antivirals: NACCHO Think Tank Meeting Report" (PDF). Archived from the original (PDF) on 2016-10-22. Cite journal requires |journal= (help)
  31. ^ Centers for Disease Control and Prevention. "H1N1 Flu".
  32. ^ Hodge, J G; Orenstein, D G. "Antiviral Distribution and Dispensing A Review of Legal and Policy Issues". Association of State and Territorial Health Officials (ASTHO).
  33. ^ "Funding and Guidance for State and Local Health Departments". Centers for Disease Control and Prevention. Retrieved 21 October 2016.
  34. ^ "Strategic National Stockpile (SNS)". Centers for Disease Control and Prevention. Retrieved 21 October 2016.
  35. ^ Bishop NE (1998). "Examination of potential inhibitors of hepatitis A virus uncoating". Intervirology. 41 (6): 261–71. doi:10.1159/000024948. PMID 10325536.
  36. ^ Almela MJ, González ME, Carrasco L (May 1991). "Inhibitors of poliovirus uncoating efficiently block the early membrane permeabilization induced by virus particles". J. Virol. 65 (5): 2572–77. doi:10.1128/JVI.65.5.2572-2577.1991. PMC 240614. PMID 1850030.
  37. ^ Beringer, Paul; Troy, David A.; Remington, Joseph P. (2006). Remington, the science and practice of pharmacy. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. p. 1419. ISBN 978-0-7817-4673-1.
  38. ^ Stein DA, Skilling DE, Iversen PL, Smith AW (2001). "Inhibition of Vesivirus infections in mammalian tissue culture with antisense morpholino oligomers". Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 11 (5): 317–25. doi:10.1089/108729001753231696. PMID 11763348.
  39. ^ Deas, T. S.; Binduga-Gajewska, I.; Tilgner, M.; Ren, P.; Stein, D. A.; Moulton, H. M.; Iversen, P. L.; Kauffman, E. B.; Kramer, L. D.; Shi, P. -Y. (2005). "Inhibition of Flavivirus Infections by Antisense Oligomers Specifically Suppressing Viral Translation and RNA Replication". Journal of Virology. 79 (8): 4599–4609. doi:10.1128/JVI.79.8.4599-4609.2005. PMC 1069577. PMID 15795246.
  40. ^ Kinney, R. M.; Huang, C. Y.-H.; Rose, B. C.; Kroeker, A. D.; Dreher, T. W.; Iversen, P. L.; Stein, D. A. (2005). "Inhibition of Dengue Virus Serotypes 1 to 4 in Vero Cell Cultures with Morpholino Oligomers". J. Virol. 79 (8): 5116–28. doi:10.1128/JVI.79.8.5116-5128.2005. PMC 1069583. PMID 15795296.
  41. ^ McCaffrey AP, Meuse L, Karimi M, Contag CH, Kay MA (2003). "A potent and specific morpholino antisense inhibitor of hepatitis C translation in mice". Hepatology. 38 (2): 503–08. doi:10.1053/jhep.2003.50330. PMID 12883495.
  42. ^ Neuman, B. W.; Stein, D. A.; Kroeker, A. D.; Paulino, A. D.; Moulton, H. M.; Iversen, P. L.; Buchmeier, M. J. (June 2004). "Antisense Morpholino-Oligomers Directed against the 5′ End of the Genome Inhibit Coronavirus Proliferation and Growth†". J. Virol. 78 (11): 5891–99. doi:10.1128/JVI.78.11.5891-5899.2004. PMC 415795. PMID 15140987.
  43. ^ Ryu KJ, Lee SW (2003). "Identification of the most accessible sites to ribozymes on the hepatitis C virus internal ribosome entry site". J. Biochem. Mol. Biol. 36 (6): 538–44. doi:10.5483/BMBRep.2003.36.6.538. PMID 14659071.
  44. ^ Bai J, Rossi J, Akkina R (March 2001). "Multivalent anti-CCR ribozymes for stem cell-based HIV type 1 gene therapy". AIDS Res. Hum. Retroviruses. 17 (5): 385–99. doi:10.1089/088922201750102427. PMID 11282007.
  45. ^ Alarcón B, González ME, Carrasco L (1988). "Megalomycin C, a macrolide antibiotic that blocks protein glycosylation and shows antiviral activity". FEBS Lett. 231 (1): 207–11. doi:10.1016/0014-5793(88)80732-4. PMID 2834223.
  46. ^ Anderson J, Schiffer C, Lee SK, Swanstrom R (2009). Viral protease inhibitors. Handb Exp Pharmacol. Handbook of Experimental Pharmacology. 189. pp. 85–110. doi:10.1007/978-3-540-79086-0_4. ISBN 978-3-540-79085-3. PMID 19048198.
  47. ^ Flint, O. P.; Noor, M. A.; Hruz, P. W.; Hylemon, P. B.; Yarasheski, K.; Kotler, D. P.; Parker, R. A.; Bellamine, A. (2009). "The Role of Protease Inhibitors in the Pathogenesis of HIV-Associated Lipodystrophy: Cellular Mechanisms and Clinical Implications". Toxicol Pathol. 37 (1): 65–77. doi:10.1177/0192623308327119. PMC 3170409. PMID 19171928.
  48. ^ Odani S, Tominaga K, Kondou S (1999). "The inhibitory properties and primary structure of a novel serine proteinase inhibitor from the fruiting body of the basidiomycete, Lentinus edodes". European Journal of Biochemistry. 262 (3): 915–23. doi:10.1046/j.1432-1327.1999.00463.x. PMID 10411656.
  49. ^ Suzuki H, Okubo A, Yamazaki S, Suzuki K, Mitsuya H, Toda S (1989). "Inhibition of the infectivity and cytopathic effect of human immunodeficiency virus by water-soluble lignin in an extract of the culture medium of Lentinus edodes mycelia (LEM)". Biochemical and Biophysical Research Communications. 160 (1): 367–73. doi:10.1016/0006-291X(89)91665-3. PMID 2469420.
  50. ^ Sodeik B, Griffiths G, Ericsson M, Moss B, Doms RW (1994). "Assembly of vaccinia virus: effects of rifampin on the intracellular distribution of viral protein p65". J. Virol. 68 (2): 1103–14. doi:10.1128/JVI.68.2.1103-1114.1994. PMC 236549. PMID 8289340.
  51. ^ Samuel CE (October 2001). "Antiviral Actions of Interferons". Clin. Microbiol. Rev. 14 (4): 778–809. doi:10.1128/CMR.14.4.778-809.2001. PMC 89003. PMID 11585785.
  52. ^ قالب:استشهاد بدورية محكمة
  53. ^ Burra P (2009). "Hepatitis C". Semin. Liver Dis. 29 (1): 53–65. doi:10.1055/s-0029-1192055. PMID 19235659.
  54. ^ Nokes JD, Cane PA (December 2008). "New strategies for control of respiratory syncytial virus infection". Curr. Opin. Infect. Dis. 21 (6): 639–43. doi:10.1097/QCO.0b013e3283184245. PMID 18978532.
  55. ^ Akay S, Karasu Z (November 2008). "Hepatitis B immune globulin and HBV-related liver transplantation". Expert Opin Biol Ther (Submitted manuscript). 8 (11): 1815–22. doi:10.1517/14712598.8.11.1815. PMID 18847315.
  56. ^ أ ب ت ث ج ح خ د "Influenza Antiviral Drug Resistance| Seasonal Influenza (Flu) | CDC". www.cdc.gov. 2018-10-25.
  57. ^ أ ب ت Pillay, D; Zambon, M (1998). "Antiviral Drug Resistance". BMJ. 317 (7159): 660–62. doi:10.1136/bmj.317.7159.660. PMC 1113839. PMID 9728000.
  58. ^ Moss, Ronald; Davey, Richard; Steigbigel, Roy; Fang, Fang (June 2010). "Targeting pandemic influenza: a primer on influenza antivirals and drug resistance". Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 65 (6): 1086–93. doi:10.1093/jac/dkq100. PMID 20375034. Retrieved 30 October 2018.
  59. ^ Soundararajan, V; Tharakaraman, K; Raman, R; Raguram, S; Shriver, Z; Sasisekharan, V; Sasisekharan, R (June 2009). "Extrapolating from sequence--the 2009 H1N1 'swine' influenza virus". Nature Biotechnology. 27 (6): 510–13. doi:10.1038/nbt0609-510. PMID 19513050.
  60. ^ Nijhuis, M; van Maarseveen, NM; Boucher, CA (2009). Antiviral resistance and impact on viral replication capacity: evolution of viruses under antiviral pressure occurs in three phases. Handbook of Experimental Pharmacology. 189. pp. 299–320. doi:10.1007/978-3-540-79086-0_11. ISBN 978-3-540-79085-3. PMID 19048205.
  61. ^ "WHO | Antiviral use and the risk of drug resistance". www.who.int.
  62. ^ أ ب Lodish, H; Berk, A; Zipursky, S (2000). Molecular Cell Biology: Viruses – Structure, Function, and Uses. New York, New York: W. H. Freeman and Company. Retrieved 1 December 2018.
  63. ^ أ ب Racaniello, Vincent. "The error-prone ways of RNA synthesis". Virology Blog. Retrieved 1 December 2018.
  64. ^ Thebaud, G; Chadeouf, J; Morelli, M; McCauley, J; Haydon, D (2010). "The relationship between mutation frequency and replication strategy in positive sense single-stranded RNA viruses". Proc. Biol. Sci. 277 (1682): 809–17. doi:10.1098/rspb.2009.1247. PMC 2842737. PMID 19906671.
  65. ^ "Viruses are models for embracing diversity". Nature Microbiology. 3 (4): 389. 2018. doi:10.1038/s41564-018-0145-3. PMID 29588540.
  66. ^ Hayden, FG; de Jong, MD (1 January 2011). "Emerging influenza antiviral resistance threats". The Journal of Infectious Diseases. 203 (1): 6–10. doi:10.1093/infdis/jiq012. PMC 3086431. PMID 21148489.
  67. ^ Kimberlin, DW; Whitley, RJ (March 1996). "Antiviral resistance: mechanisms, clinical significance, and future implications". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 37 (3): 403–21. doi:10.1093/jac/37.3.403. PMID 9182098.
  68. ^ أ ب Irwin, K; Renzette, N; Kowalik, T; Jensen, J (2016). "Antiviral drug resistance as an adaptive process". Virus Evolution. 2 (1): vew014. doi:10.1093/ve/vew014. PMC 5499642. PMID 28694997.
  69. ^ Moscona, A (2009). "Global transmission of oseltamivir-resistant influenza". New England Journal of Medicine. 360 (10): 953–56. doi:10.1056/NEJMp0900648. PMID 19258250.
  70. ^ Strasfeld, L; Chou, S (2010). "Antiviral Drug Resistance: Mechanisms and Clinical Implications". Infectious Disease Clinics of North America. 24 (2): 413–37. doi:10.1016/j.idc.2010.01.001. PMC 2871161. PMID 20466277.
  71. ^ Freije Catherine A., Myhrvold Cameron, Boehm Chloe K., Lin Aaron E., Welch Nicole L., Carter Amber, Metsky Hayden C., Luo Cynthia Y., Abudayyeh Omar O., Gootenberg Jonathan S., Yozwiak Nathan L., Zhang Feng, Sabeti Pardis C. (2019). "Programmable Inhibition and Detection of RNA Viruses Using Cas13". Molecular Cell. 76: 826–837.e11. doi:10.1016/j.molcel.2019.09.013.CS1 maint: multiple names: authors list (link)

قالب:HIVpharm قالب:DNA antivirals