دولوكستين

(تم التحويل من Duloxetine)
Duloxetine.svg
Duloxetine-ball-and-stick-2.png
دولوكستين Duloxetine
الاسم النظامي (أيوپاك)
الاسم النظامي (أيوپاك)
(+)-(S)-N-Methyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-3-(thiophen-2-yl)propan-1-amine
المعينات Identifiers
رقم CAS 116539-59-4
كود ATC N06AX21
PubChem 60835
بنك العقاقير DB00476
بيانات كيميائية
الصيغة C18H19NOS 
كتلة جزيئية 297.41456 g/mol
SMILES search in eMolecules, PubChem
بيانات الحركية الدوائية Pharmacokinetic
التوافر الحيوي ~ 50% (32% to 80%)
رابط بروتيني ~ 95%
الأيض Liver, two P450 isozymes, CYP2D6 and CYP1A2
عمر النصف 12 hours
اخراج 70% in urine, 20% in feces
اعتبارات علاجية
بيانات الترخيص

EU US

فئة السلامة أثناء الحمل

B3(استراليا) C(الولايات المتحدة)

الوضع القانوني

Prescription Only (S4)(استراليا) ?(كندا) POM(المملكة المتحدة) -only(الولايات المتحدة)

المسارات By mouth

دولوكستين، يُباع تحت الاسم التجاري سيمبالتا Cymbalta، [1] هو دواء يستخدم لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد ، واضطراب القلق العام ، ألم عضلي ليفي ، وآلام الأعصاب .[2] يؤخذ عن طريق الفم..[2]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة جفاف الفم والغثيان والشعور بالتعب والدوخة والإضطراب والمشاكل الجنسية وفرط التعرق..[2] تشمل الآثار الجانبية الشديدة زيادة خطر الانتحار ومتلازمة السروتونين والهوس ومشاكل الكبد ..[2] قد تحدث متلازمة الامتناع المضادة للاكتئاب إذا توقفت عن الدواء[2] هناك مخاوف من أن الاستخدام خلال الجزء الأخير من الحمل يمكن أن يضر الطفل. هو مثبط لاستعادة السيروتونين - النورإپي‌نفرين.[3] كيفية عمله ليست واضحة تماما.[2]

تمت الموافقة على دولوكستين للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة في عام 2004..[2] هو متوفرة كدواء جنيس.[3] في الولايات المتحدة ، تبلغ تكلفة الجملة للجرعة حوالي 0.20 دولار أمريكي اعتبارًا من 2018..[4] في عام 2016 ، كان الدواء رقم 48 في الولايات المتحدة مع أكثر من 15 مليون وصفة طبية.[5]

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

الاستخدامات الطبية

الاستخدامات الرئيسية للدولوكستين هي اضطراب الاكتئاب الشديد ، واضطراب القلق العام ، وآلام الأعصاب ، وآلام العضلية الهيكلية المزمنة ، و ألم عضلي ليفي..[2][6][7][8]


يوصى باستخدام دولوكستين كعامل خط أول في علاج الاعتلال العصبي الناجم عن العلاج الكيميائي من قبل الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري,[9]، كعلاج خطي أولي لعلاج الألم العضلي الليفي في وجود اضطرابات المزاج من قبل الجمعية الألمانية متعددة التخصصات لعلاج الألم ,[10] توصية من الدرجة ب لعلاج الاعتلال العصبي السكري من قبل الجمعية الأمريكية لعلم الأعصاب[11] وكمستوي أ توصية في بعض حالات الاعتلال العصبي من قبل الاتحاد الأوروبي لجمعيات الأعصاب.[12]

خلصت مراجعة كوكرين لعام 2014 إلى أن الدولوكستين مفيد في علاج الاعتلال العصبي السكري والالم العضلي الليفي ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات المقارنة مع الأدوية الأخرى.[13] وخلصت المجلة الطبية الفرنسية Prescrire إلى أن الدولوكستين ليس أفضل من العوامل الأخرى المتاحة ولديه مخاطر أكبر في الآثار الجانبية.[14] وبالتالي يوصون ضد استخدامه العام [14]


الاضطراب الاكتئابي

تمت الموافقة على دولوكستين لعلاج الاكتئاب الشديد في عام 2004. في حين أظهر دولوكستين تحسنا في الأعراض المرتبطة بالاكتئاب مقارنة مع الدواء الغفل ، كانت مقارنات دولوكستين مع الأدوية المضادة للاكتئاب الأخرى أقل نجاحا. لم تجد مراجعة كوكرين لعام 2012 فعالية أكبر للدولوكستين مقارنة بمركبات مثبطات انتقاء السروتونين الانتقائية ومضادات الاكتئاب الأحدث. بالإضافة إلى ذلك ، وجدت المراجعة دليلًا على أن الدولوكستين زاد من الآثار الجانبية ويقلل من التحمل مقارنة بمضادات الاكتئاب الأخرى. وبالتالي ، فإنه لم يوصَي بدولوكستين كعلاج من الدرجة الأولى لاضطراب الاكتئاب الشديد ، نظرًا للتكلفة المرتفعة (وقتها) من الدولوكستين مقارنة بمضادات الاكتئاب غير المكلفة خارج براءة الاختراع ونقص الفعالية المتزايدة.[15] يبدو أن الدولوكستين أقل احتمالًا من بعض مضادات الاكتئاب الأخرى.[16] أصبح جنيس دولوكستين متاح في عام 2013.[17]

اضطراب القلق العام

دولوكستين هو أكثر فعالية من الدواء الغفل في علاج اضطراب القلق العام (GAD).).[18] الإرشادات الرئيسية مثل ارشادات لوصف مودلي,[19] وارشادات للجمعية الكندية للطب النفسي[20]لا تدرج الدولوكستين ضمن خيارات العلاج الموصى بها. تسرد مراجعة تاريخ الطب الباطني الدولوكستين ضمن العلاجات الدوائية للخط الأول ، إلى جانب السيتالوبرام والسيسيتوبرام والسيرترالين والباروكستين .[21]

اعتلال الأعصاب السكري

تمت الموافقة على دولوكستين للألم المرتبط الاعتلال الاعصاب المحيطية السكري (DPN) ، استنادا إلى النتائج الإيجابية للتجربتين السريريتين. تم قياس متوسط ​​الألم اليومي باستخدام مقياس مكون من 11 نقطة ، وأدى علاج الدولوكستين إلى انخفاض إضافي قدره 1–1.7 نقطة من الألم مقارنة مع الدواء الغفل. تم تحقيق ما لا يقل عن 50 ٪ لتخفيف الآلام في 40-45 ٪ من مرضى دولوكستين مقابل 20-22 ٪ من المرضى  الدواء الغفل.[22][23][24] انخفض الألم بأكثر من 90 ٪ ، في 9-14 ٪ من مرضى الدولوكستين مقابل 2-4 ٪ من مرضى الدواء الغفل. تم تحقيق معظم الاستجابة في الأسبوعين الأولين من تناول الدواء. دولوكستين زيادة طفيفة الجلوكوز في المصل الصيام. هذا التأثير اعتبر "ذو أهمية سريرية ضئيلة".[22]

مقارنة الفعالية لدولوكستين والأدوية لتخفيف الآلام لاعتلال الاعصاب المحيطية غير واضحة. لاحظت مراجعة منهجية أن مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (إيمي‌پرامين و أميترپيتيلين) ومضادات الاختلاج التقليدية والأفيونيات لها فعالية أفضل من الدولوكستين. يكون للدولوكستين ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ومضادات الاختلاج نفس التحمل في حين أن الأفيونيات تتسبب  في المزيد من الآثار الجانبية.[25] اعتبرت مراجعة آخر في Prescrire International أن تخفيف الألم المتوسط الذي تحقق مع الدولوكستين غير مهم سريريًا وأن نتائج التجارب السريرية غير مقنعة. لم يري المراجع أي سبب لوصف دولوكستين في الممارسة العملية.[26] أشارت البيانات المقارنة التي تم جمعها من قبل المراجعين في BMC Neurology إلى أن أميترپيتيلين ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات الأخرى والفينلافاكسين قد يكونوا أكثر فعالية. لاحظ المؤلفون أن الأدلة المؤيدة للدولوكستين أقوى بكثير.[27] خلصت مراجعة كوكرين إلى أن الأدلة الداعمة لفعالية الدولوكستين في علاج الاعتلال العصبي السكري المؤلم كانت كافية ، وأن التجارب الإضافية يجب أن تركز على المقارنات مع الأدوية الأخرى.[13]


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

الآلام العضلية الليفية والآلام المزمنة

وجدت مراجعة لدولوكستين أنه يخفف الألم والإرهاق ، ويحسن الأداء البدني والعقلي مقارنةً بالعلاج الغفل.[28]

وافقت هيئة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على الدواء لعلاج الألم العضلي الليفي في يونيو 2008.[29]

قد يكون مفيدًا للألم المزمن الناجم عن التهاب المفاصل.[30][31]

في 4 نوفمبر 2010 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على الدولوكستين لعلاج آلام العضلات والعظام المزمنة ، بما في ذلك عدم الراحة من التهاب المفاصل وآلام أسفل الظهر المزمنة.[32]

السلس البولي

فشل دولوكستين في الحصول على موافقة الولايات المتحدة لسلس البول وسط مخاوف بشأن سمية الكبد والأحداث الانتحارية. تمت الموافقة على هذا الاستخدام في المملكة المتحدة ، حيث يوصى باستخدامه كدواء إضافي في السلس البولي الناتج عن الإجهاد بدلاً من الجراحة.[33]

تم تقييم سلامة وفائدة دولوكستين في علاج سلس البول في سلسلة من التحليلات التلوية وارشادات الممارسة.

  • وجد التحليل التلوي لعام 2017 أن الأضرار كبيرة على الأقل ، إن لم تكن أكبر من الفوائد..[34]
  • نتج تحليل تلوي 2013 إلى أن الدولوكستين قلل من حالات سلس البول أكثر من العلاج الغفل ، حيث زاد احتمال إصابة الأشخاص بحوالي 56٪ بتخفيض بنسبة 50٪ في الفترات. شهدت الآثار السلبية من قبل 83 ٪ من الموضوعات المعالجة بدولوكستين وبنسبة 45 ٪ من الموضوعات المعالجة بالعلاج الغفل .[35]
  • ادت إرشادات المراجعة والممارسة لعام 2012 التي نشرتها الرابطة الأوروبية لجراحة المسالك البولية إلى أن بيانات التجارب السريرية توفر أدلة من الدرجة 1 أ على أن الدولوكستين يقوم بالتحسين ، لكنه لا يشفي من سلس البول ، وأنه يسبب معدلًا مرتفعًا من الآثار الجانبية المعدية المعوية (الغثيان والقيء بشكل رئيسي) مما يؤدي إلى ارتفاع معدل وقف العلاج.[36]
  • يوصي المعهد الوطني للتميز السريري والصحي (اعتبارًا من سبتمبر 2013) بألا يتم تقديم الدولوكستين بشكل روتيني كعلاج خط أول ، وأن يتم تقديمه كعلاج خط ثاني فقط عند النساء الراغبات في تجنب العلاج. تنص الارشادات كذلك على وجوب تقديم المشورة للنساء فيما يتعلق بالآثار الجانبية للدواء .[37]

موانع الاستخدام

يتم سرد موانع الاستخدام التالية من قبل الشركة المصنعة: [38]:[39]

  • فرط الحساسية: دولوكستين ممنوع استخدامه في المرضى الذين يعانون من فرط الحساسية المعروفة لدولوكستين أو أي من المكونات غير النشطة.
  • مثبطات أوكسيديز أحادي الأمين (MAOIs):ممنوع استخدامه في المرضى الذين يتناولون MAOIs.
  • الزرق ضيق الزاوية الغير مقيد: في التجارب السريرية ، ارتبط استخدام سيمبالتا بزيادة خطر الإصابة بتوسع الحدقة (توسع الحدقة) ؛ لذلك ، يجب تجنب استخدامه في المرضى الذين يعانون من الزرق ذو الزاوية الضيقة غير المقيد ، والتي يمكن أن تسبب توسع الحدقة المفاجئة فيها
  • عقاقير تؤثر على الجهاز العصبي المركزي (CNS): نظرًا للتأثيرات الأولية علي الجهاز العصبي المركزي من الدولوكستين ، يجب استخدامه بحذر عند تناوله مع أدوية بديلة أخرى أو استبدالها ، بما في ذلك تلك التي لها آلية عمل مماثلة
  • لا ينبغي أن يتم تناول دولوكستين وثيوريدازين بشكل متزامن

بالإضافة إلى ذلك ، أبلغت إدارة الغذاء والدواء عن التفاعلات الدوائية المهددة للحياة التي قد تكون ممكنة عند مشاركتها مع أدوية التريبتان والعقاقير الأخرى التي تعمل على مسارات السروتونين مما يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بمتلازمة السروتونين.[40]


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

الآثار الجانبية

الغثيان والنعاس والأرق والدوخة هي الآثار الجانبية الرئيسية ، التي أبلغ عنها حوالي 10 ٪ إلى 20 ٪ من المرضى..[41]

في تجربة اضطراب الاكتئاب الشديد (MDD) ، كانت الأحداث الضارة الأكثر شيوعًا في علاج المرضى الذين عولجوا بمركبات الدولوكستين هي الغثيان (34.7٪) وجفاف الفم (22.7٪) والصداع (20.0٪) والدوخة (18.7٪) ، باستثناء الصداع ، تم الإبلاغ عن هذه الأعراض بشكل ملحوظ أكثر من المجموعة التي عولجت بدواء الغفل .[42] في دراسة طويلة الأجل لمرضى الالم العضلي الليفي الذين يتلقون الدولوكستين ، كان تكرار ونوع التأثيرات الضارة مشابهًا لما ورد في تجربة اضطراب الاكتئاب الشديد أعلاه. تميل الآثار الجانبية إلى المتوسطة ، وتميل إلى الانخفاض في الشدة بمرور الوقت.[43][44]


في 4 تجارب سريرية للدولوكستين لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد ، حدث عجز جنسي كبير بشكل متكرر أكثر في المرضى الذين عولجوا بالدولوكستين من أولئك الذين عولجوا بالدواء الغفل ، وحدث هذا الاختلاف فقط عند الرجال.[45][44] على وجه التحديد ، تشمل الآثار الجانبية الشائعة صعوبة الإثارة ، وقلة الاهتمام بالجنس ، وفقد الارجاز (مشكلة في تحقيق النشوة الجنسية). كما تم الإبلاغ عن فقدان أو انخفاض الاستجابة للمنبهات الجنسية وانعدام المتعة[46] كان تكرار العجز الجنسي الناشئ عن العلاج مشابهًا للدولوكستين و مثبطاتاعادة امتصاص السروتونين الانتقائية عند مقارنتها في دراسة رصدية استمرت 6 أشهر في مرضى الاكتئاب .[47] لم تختلف معدلات العجز الجنسي لدى مرضى اضطراب الاكتئاب الشديد الذين عولجوا ب دولوكستين مقابل إسيتالوبرام بشكل كبير في 4 و 8 و 12 أسبوعًا من العلاج ، على الرغم من أن الاتجاه يفضل دولوكستين (33.3٪ من مرض بدولوكستين عانوا من آثار جانبية جنسية مقارنة بـ 43.6٪ من الذين تلقوا إسيتالوبرام و 25 ٪ من أولئك الذين يتلقون العلاج الغفل.[46]

الأعراض الانسحابية

أثناء تسويق مثبطات اعادة امتصاص السروتونين الانتقائية و مثبطات لاستعادة السيروتونين - النورإپي‌نفرين الأخرى ، كانت هناك تقارير عفوية عن أحداث ضارة تحدث عند التوقف عن هذه الأدوية ، وخاصة عندما تكون مفاجئة ، بما في ذلك ما يلي: الانزعاج ، والتهيج ، والإثارة ، والدوخة ، والاضطرابات الحسية (على سبيل المثال ، التنميل مثل صدمة الدماغ عبارة عن صدمة من الأحاسيس الكهربائية )، والقلق، والارتباك، والصداع والخمول، و التقلقل العاطفي ، والأرق ، هوس خفيف ، طنين الأذن ، والتشنجات. تشبه متلازمة الانسحاب من الدولوكستين متلازمةعن توقف مثبطات امتصاص السروتونين الانتقائية

عند التوقف عن العلاج بالدولوكستين ، توصي الشركة المصنعة بتخفيض تدريجي للجرعة ، بدلاً من التوقف المفاجئ ، كلما كان ذلك ممكنًا. في حالة حدوث أعراض لا تطاق بعد انخفاض الجرعة أو عند التوقف عن العلاج ، يمكن عندئذٍ النظر في استئناف الجرعة الموصوفة مسبقًا. في وقت لاحق ، قد يواصل الطبيب خفض الجرعة ولكن بمعدل أكثر تدريجيًا.

في التجارب السريرية التي يتحكم به بواسطة الدواء الغفل لمدة تصل إلى تسعة أسابيع من مرضى اضطراب الاكتئاب الشديد ، وجد تقييم منهجي لأعراض التوقف عند المرضى الذين يتناولون دولوكستين بعد التوقف المفاجئ أن الأعراض التالية تحدث بمعدل أكبر من أو يساوي 2٪ وبنسبة كبيرة ارتفاع معدل في المرضى الذين عولجوا دولوكستين مقارنة مع أولئك الذين توقفوا عن الدواء الغفل: الدوخة والغثيان والصداع ، والتنميل ، والتقيؤ ، والتهيج ، والكوابيس.[48]

الميول الانتحارية

في الولايات المتحدة ، تحمل جميع مضادات الاكتئاب ، بما في ذلك الدولوكستين ، تحذيرا مبهما يحذر من أن مضادات الاكتئاب قد تزيد من خطر الانتحار في الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 25 عامًا. يستند هذا التحذير إلى تحليلات إحصائية أجرتها مجموعتان مستقلتان من خبراء إدارة الغذاء والدواء (FDA) التي وجدت زيادة بمقدار ضعفين في التفكير والسلوك الانتحاري لدى الأطفال والمراهقين ، وزيادة الانتحار بمقدار 1.5 مرة في الفئة العمرية 18-24 عامًا..[49][50][51] للحصول على نتائج ذات دلالة إحصائية ، قامت إدارة الغذاء والدواء بدمج نتائج 295 تجربة لـ 11 من مضادات الاكتئاب من أجل مؤشرات نفسية. نظرًا لأن التفكير في الانتحار والسلوك في التجارب السريرية أمر نادر الحدوث ، فإن نتائج أي دواء يتم تناوله بشكل منفصل عادة لا تصل إلى دلالة إحصائية.

في عام 2005 ، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في الولايات المتحدة الأمريكية استشاريًا للصحة العامة يشير إلى أنه كان هناك 11 تقريرًا عن محاولات الانتحار و 3 تقارير عن الانتحار بين النساء معظمهن في منتصف العمر اللائي شاركن في تجارب تمديد المجال المفتوح لدولوكستين لعلاج السلس البولي الناتج عن الإجهاد. وصفت ادارة الغذاء والدواء الدور المحتمل لإرباك الضغوطات الاجتماعية "غير واضح". تم حساب معدل محاولة الانتحار في مجتمع دراسة السلس البولي الناتج عن الاجهاد (استنادًا إلى 9،400 مريض) على أنه 400 لكل 100،000 شخص عام. هذا المعدل أكبر من معدل محاولة الانتحار بين النساء الأميركيات في منتصف العمر والذي تم الإبلاغ عنه في الدراسات المنشورة ، أي 150 إلى 160 لكل 100000 عام. بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ عن وفاة واحدة من الانتحار في دراسة سيمبالتا الدوائية السريرية في متطوعة صحية دون سلس بولي ناتج عن الاجهاد. لم يبلغ عن أي زيادة في الانتحار في التجارب التي تسيطر عليها سيمبالتا للاكتئاب أو آلام الأعصاب السكري.[52]

تقارير ما بعد التسويق

تشمل الأحداث الضارة التي تم الإبلاغ عنها والتي كانت مرتبطة مؤقتًا بالعلاج بالدولوكستين طفحًا جلديا ، نادرًا ما يتم الإبلاغ عنه ، وأحداث نادرة جدًا ، تم الإبلاغ عنها نادرًا للغاية: زاد إنزيم ناقل امين الألانين ، وزيادة فوسفاتيز القلوي ، وتفاعل التأقي ، وذمة وعائية عصبية ، انزيم ناقل امين الاسبارتات ، وزيادة بيليروبين ، الزرق ,نقص صوديوم الدم ،تسمم الكبد, اليرقان ، انخفاض ضغط الدم الانتصابي (وخاصة عند بدء العلاج) ، متلازمة ستيفنز جونسون ، إغماء (وخاصة عند بدء العلاج) ، والشرى.[53]

علم الأدوية

آلية العمل

Binding profile[54]
Receptor Ki (nM)
SERT 0.8
NET 7.5
DAT 240
5-HT2A 504
5-HT2C 916
5-HT6 419

يثبط الدولوكستين إعادة امتصاص السيروتونين والنورإپي‌نفرين (NE) في الجهاز العصبي المركزي. يزيد الدولوكستين من الدوبامين (DA) على وجه التحديد في قشرة الفص قبل الجبهي ، حيث يوجد عدد قليل من مضخات إعادة امتصاص الدوپامين ، عبر تثبيط مضخات امتصاص النورإپي‌نفرين (NET) ، والتي يُعتقد أنها تتوسط في إعادة امتصاص الدوپامين و النورإپي‌نفرين. لا يحتوي دولوكستين على تقارب كبير بالنسبة لناقلات امتصاص الدوپامين ، الكوليني ، الهستاميني ، الأفيونيات ، الغلوتامات ، و جابا ، وبالتالي يمكن اعتباره مثبطًا انتقائيًا لاسترداد ناقلات هيستامين-5 و النورإپي‌نفرين. يخضع الدولوكستين للاستقلاب على نطاق واسع ، ولكن الأيضات المنتشرة الرئيسية لا تسهم بشكل كبير في النشاط الدوائي.[55][56]

يُعتقد أن الاضطراب الاكتئابي الشديد يرجع جزئيًا إلى زيادة السيتوكينات المؤيدة للالتهابات داخل الجهاز العصبي المركزي. مضادات الاكتئاب بما في ذلك تلك التي لديها آلية مماثلة للعمل مثل الدولوكستين ، أي تثبيط استقلاب السيروتونين ، تسبب انخفاضًا في نشاط السيتوكينات المسببة للالتهابات وزيادة في السيتوكينات المضادة للالتهابات ؛ قد تنطبق هذه الآلية على الدولوكستين في تأثيره على الاكتئاب ولكن هناك نقص في الأبحاث على السيتوكينات المحددة لعلاج الدولوكستين.[57][58]

يُعتقد أن الخواص المسكنة للدولوكستين في علاج الاعتلال العصبي السكري ومتلازمات الألم المركزي مثل الالم العضلي الليفي ناتجة عن اغلاق قناة أيون الصوديوم..[59]

الحركة الدوائية

الامتصاص: يعتبر الدولوكستين غير مستقر في الحمض ، ويتم صياغته بطبقة معوية لمنع التكسير في المعدة. يحتوي الدولوكستين على التوافر الحيوي عن طريق الفم ، حيث يبلغ متوسطه 50 ٪ بعد جرعة واحدة قدرها 60 ملغ. هناك تأخر لمدة ساعتين في المتوسط ​​حتى يبدأ الامتصاص بحد أقصى لتركيزات البلازما التي تحدث حوالي 6 ساعات بعد الجرعة. لا يؤثر الطعام على تركيزات الذروة في البلازما من دولوكستين ، ولكنه يؤخر الوقت للوصول إلى تركيز الذروة من 6 إلى 10 ساعات.[56]

التوزيع: يرتبط الدولوكستين بدرجة عالية (> 90٪) بالبروتينات في البلازما البشرية ، ويرتبط بشكل أساسي بالبروتين الدهني وحامض ألفا -1. حجم التوزيع هو 1640لتر.[60]

الأستقلاب: يخضع الدولوكستين للأستقلاب الكبدي في الغالب عن طريق اثنين من السيتوكروم P450 ، وهما سيتوكروم P2D6 و سيتوكروم P1A2. الأستقلابات المنتشرة غير نشطة دوائيا..[60]

التخلص: يؤخذ في موضوعات الذكور الشباب الأصحاء بجرعات تتراوح بين 20 و 40 ملغ مرتين في اليوم ، وكان عمر النصف 12.5 ساعة وحركيته الدوائية تتناسب مع الجرعة على المدى العلاجي. يتم تحقيق الحالة المستقرة عادة بعد 3 أيام. توجد فقط كميات ضئيلة (أقل من 1٪) من الدولوكستين دون تغيير ، ويظهر معظم الجرعة (حوالي 70٪) في البول كأستقلابات لدولوكستين مع إفراز حوالي 20٪ في البراز.[60]

التاريخ

سيمبالتا (دولوكستين) 60ملغ

تم إنشاء دولوكستين من قبل شركة إلاي لـِلي والباحثين . ديفيد روبرتسون ديفيد وونغ ، أحد المشاركين في اكتشاف فلوكستين ؛ وجوزيف كروشينسكي مدرجان كمخترعين في طلب براءة الاختراع المقدم في عام 1986 ومنح في عام 1990.[61] تم إصدار أول منشور عن اكتشاف الشكل الراسيمي للدولوكستين المعروف باسم LY227942 ، في عام 1988.[62] و (+) - متماكب مقابل من LY227942 ، عُيّنَ LY248686 ، تم اختياره لإجراء مزيد من الدراسات ، لأنه يحول دون امتصاص السروتونين في الجسيمات المشبكية في الفئران لمضاعفة درجة (-) - المتماكب المقابل. سمي هذا الجزيء فيما بعد باسم الدولوكستين.[63]

في عام 2001 ، قدمت إلاي لـِلي طلبًا جديدًا للأدوية (NDA) للدولوكستين لدى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. في عام 2003 ، ومع ذلك ، أوصت ادارة الغذاء والدواء "هذا التطبيق على أنه غير مقبول من وجهة نظر التصنيع والرقابة" بسبب "انتهاكات كبيرة لـ cGMP (ممارسات التصنيع الجيدة الحالية) في منشأة تصنيع المنتج النهائي" من إلاي لـِلي في انديانابوليس. بالإضافة إلى ذلك ، "تسمم الكبد المحتملة" وإطالة الفترة الزمنية QTc ظهر كمصدر قلق. وخلص خبراء إدارة الغذاء والدواء إلى أن "الدولوكستين يمكن أن يسبب تسمم الكبد في شكل ارتفاعات ناقلات البروتين قد يكون أيضًا عاملاً في التسبب في إصابة الكبد بأكثر خطورة ، ولكن لا توجد حالات في قاعدة بيانات NDA التي تثبت ذلك بوضوح. استخدام الدولوكستين في وجود الإيثانول قد يحفز التأثير الضار للإيثانول على الكبد. " كما أوصت إدارة الغذاء والدواء "بمراقبة روتينية لضغط الدم" في أعلى جرعة جديدة موصى بها من 120 ملغ ، "حيث كان 24٪ من المرضى لديهم قراءات أو أكثر لضغط الدم تبلغ 140/90 مقابل 9٪ من مرضى الدواء الغفل."[64]

بعد حل مشكلات التصنيع ، أظهر تحذير تسمم الكبد المتضمن في المعلومات الموصوفة ، وأظهرت دراسات المتابعة أن دولوكستين لا يسبب إطالة فترة QTc ، وتمت الموافقة على دولوكستين من قبل ادارة الغذاء والدواء لعلاج الاكتئاب والاعتلال العصبي السكري في عام 2004 .في عام 2007 ، وافقت وزارة الصحة الكندية على الدولوكستين لعلاج الاكتئاب وآلام الأعصاب المحيطية لمرضى السكري .[65]

تمت الموافقة على دولوكستين للاستخدام لسلس البول الإجهادي (SUI) في الاتحاد الأوروبي في عام 2004. في عام 2005 ، سحبت للي نموذج دولوكستين لسلس البول الإجهادي (SUI) في الولايات المتحدة ، مشيرا إلى أن المناقشات مع ادارة الغذاء والدواء تشير إلى "الوكالة ليست مستعدة في هذا الوقت لمنح الموافقة ... بناءً على حزمة البيانات المقدمة. " بعد عام تخلت للى عن السعي وراء هذا المؤشر في السوق الأمريكي.[66][67]

وافقت ادارة الغذاء والدواء علي دولوكستين لعلاج اضطراب القلق العام في فبراير 2007..[68]

حقق سيمبالتا مبيعات بلغت حوالي 5 مليارات دولار في عام 2012 مع 4 مليارات دولار من تلك الموجودة في الولايات المتحدة ، ولكن حماية براءات الاختراع الخاصة به انتهت في 1 يناير 2014. تلقت للي تمديدًا لمدة ستة أشهر بعد 30 يونيو 2013 بعد اختبار علاج الاكتئاب لدى المراهقين ، والتي قد تنتج 1.5 مليار دولار في المبيعات المضافة .[69][70] كان أكثر مضادات الاكتئاب وصفا في 2013–2014.[71]

تم تسويق أول جنيس لدولوكستين من قبل الدكتور ريدي..[72]

المصادر

  1. ^ "Duloxetine". Drugs.com (in الإنجليزية). Retrieved 24 December 2018.
  2. ^ أ ب ت ث ج ح خ د "Duloxetine". Monograph. The American Society of Health-System Pharmacists. Retrieved 2018-12-24.
  3. ^ أ ب British national formulary : BNF 76 (76 ed.). Pharmaceutical Press. 2018. pp. 364–365. ISBN 9780857113382.
  4. ^ "NADAC as of 2018-12-19". Centers for Medicare and Medicaid Services (in الإنجليزية). Retrieved 22 December 2018.
  5. ^ "The Top 300 of 2019". clincalc.com. Retrieved 22 December 2018.
  6. ^ قالب:NICE
  7. ^ Bril V, England J, Franklin GM, Backonja M, Cohen J, Del Toro D, Feldman E, Iverson DJ, Perkins B, Russell JW, Zochodne D, et al. (May 2011). "Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation". Neurology. 76 (20): 1758–65. doi:10.1212/WNL.0b013e3182166ebe. PMC 3100130. PMID 21482920.
  8. ^ "Cymbalta (duloxetine hydrochloride) Delayed-Release Capsules for Oral Use" (PDF).
  9. ^ Hershman DL, Lacchetti C, Dworkin RH, Lavoie Smith EM, Bleeker J, Cavaletti G, Chauhan C, Gavin P, Lavino A, Lustberg MB, Paice J, Schneider B, Smith ML, Smith T, Terstriep S, Wagner-Johnston N, Bak K, Loprinzi CL, et al. (June 2014). "Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline". Journal of Clinical Oncology. 32 (18): 1941–67. doi:10.1200/JCO.2013.54.0914. PMID 24733808.
  10. ^ Sommer C, Häuser W, Alten R, Petzke F, Späth M, Tölle T, Uçeyler N, Winkelmann A, Winter E, Bär KJ, et al. (June 2012). "[Drug therapy of fibromyalgia syndrome. Systematic review, meta-analysis and guideline]". Schmerz (in German). 26 (3): 297–310. doi:10.1007/s00482-012-1172-2. PMID 22760463.CS1 maint: unrecognized language (link)
  11. ^ Bril V, England JD, Franklin GM, Backonja M, Cohen JA, Del Toro DR, Feldman EL, Iverson DJ, Perkins B, Russell JW, Zochodne DW, et al. (June 2011). "Evidence-based guideline: treatment of painful diabetic neuropathy--report of the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, the American Academy of Neurology, and the American Academy of Physical Medicine & Rehabilitation". Muscle & Nerve. 43 (6): 910–7. doi:10.1002/mus.22092. PMC 3100130. PMID 21484835.
  12. ^ Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, et al. (September 2010). "EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision". European Journal of Neurology. 17 (9): 1113–e88. doi:10.1111/j.1468-1331.2010.02999.x. PMID 20402746.
  13. ^ أ ب Lunn MP, Hughes RA, Wiffen PJ (January 2014). "Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 1 (1): CD007115. doi:10.1002/14651858.CD007115.pub3. PMID 24385423.
  14. ^ أ ب "Towards better patient care: drugs to avoid in 2014". Prescrire International. 23 (150): 161–5. June 2014. PMID 25121155.
  15. ^ Cipriani A, Koesters M, Furukawa TA, Nosè M, Purgato M, Omori IM, Trespidi C, Barbui C (October 2012). "Duloxetine versus other anti-depressive agents for depression". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 10: CD006533. doi:10.1002/14651858.cd006533.pub2. PMC 4169791. PMID 23076926.
  16. ^ Geddes, John R.; Ioannidis, John P. A.; Tajika, Aran; Shinohara, Kiyomi; Imai, Hissei; Hayasaka, Yu; Takeshima, Nozomi; Egger, Matthias; Higgins, Julian P. T. (2018-04-07). "Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis". The Lancet (in English). 391 (10128): 1357–1366. doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7. ISSN 0140-6736. PMC 5889788. PMID 29477251.CS1 maint: unrecognized language (link)
  17. ^ Swiatek, Jeff (2013-10-13). "Loss of Cymbalta patent a major blow for Eli Lilly". Indianapolis Star. Retrieved 2015-02-27.
  18. ^ Carter NJ, McCormack PL (2009). "Duloxetine: a review of its use in the treatment of generalized anxiety disorder". CNS Drugs. 23 (6): 523–41. doi:10.2165/00023210-200923060-00006. PMID 19480470.
  19. ^ Kerwin, Robert; Taylor, David H.; Carol Paton (2007). Maudsley Prescribing Guidelines. Informa Healthcare. p. 254. ISBN 978-0-415-42416-5.
  20. ^ Canadian Psychiatric Association (July 2006). "Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders". Canadian Journal of Psychiatry. 51 (8 Suppl 2): 9S–91S. PMID 16933543.
  21. ^ Patel G, Fancher TL (December 2013). "In the clinic. Generalized anxiety disorder". Annals of Internal Medicine. 159 (11): ITC6–1, ITC6–2, ITC6–3, ITC6–4, ITC6–5, ITC6–6, ITC6–7, ITC6–8, ITC6–9, ITC6–10, ITC6–11, quiz ITC6–12. doi:10.7326/0003-4819-159-11-201312030-01006. PMID 24297210.
  22. ^ أ ب Josefberg H (2004-09-03). "Application number 21-733. Medical review(s)" (PDF). FDA. Retrieved 2009-04-14.[dead link]
  23. ^ Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Lee TC, Iyengar S (July 2005). "Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy". Pain. 116 (1–2): 109–18. doi:10.1016/j.pain.2005.03.029. PMID 15927394.
  24. ^ Raskin J, Pritchett YL, Wang F, D'Souza DN, Waninger AL, Iyengar S, Wernicke JF, et al. (2005). "A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain". Pain Medicine. 6 (5): 346–56. doi:10.1111/j.1526-4637.2005.00061.x. PMID 16266355.
  25. ^ Wong MC, Chung JW, Wong TK (July 2007). "Effects of treatments for symptoms of painful diabetic neuropathy: systematic review". BMJ. 335 (7610): 87. doi:10.1136/bmj.39213.565972.AE. PMC 1914460. PMID 17562735.
  26. ^ "Duloxetine: new indication. Depression and diabetic neuropathy: too many adverse effects". Prescrire International. 15 (85): 168–72. October 2006. PMID 17121211.
  27. ^ Sultan A, Gaskell H, Derry S, Moore RA (August 2008). "Duloxetine for painful diabetic neuropathy and fibromyalgia pain: systematic review of randomised trials". BMC Neurology. 8: 29. doi:10.1186/1471-2377-8-29. PMC 2529342. PMID 18673529.
  28. ^ Acuna C (October 2008). "Duloxetine for the treatment of fibromyalgia". Drugs of Today. 44 (10): 725–34. doi:10.1358/dot.2008.44.10.1269675. PMID 19137126.
  29. ^ "FDA Approves Cymbalta for the Management of Fibromyalgia". Eli Lilly Co. 2008-06-16. Retrieved 2008-06-17.
  30. ^ Citrome L, Weiss-Citrome A (January 2012). "A systematic review of duloxetine for osteoarthritic pain: what is the number needed to treat, number needed to harm, and likelihood to be helped or harmed?". Postgraduate Medicine. 124 (1): 83–93. doi:10.3810/pgm.2012.01.2521. PMID 22314118.
  31. ^ Myers J, Wielage RC, Han B, Price K, Gahn J, Paget MA, Happich M (March 2014). "The efficacy of duloxetine, non-steroidal anti-inflammatory drugs, and opioids in osteoarthritis: a systematic literature review and meta-analysis". BMC Musculoskeletal Disorders. 15: 76. doi:10.1186/1471-2474-15-76. PMC 4007556. PMID 24618328.
  32. ^ "FDA clears Cymbalta to treat chronic musculoskeletal pain". FDA Press Announcements. Food and Drug Administration. 4 November 2010. Retrieved 19 August 2013.
  33. ^ قالب:NICE
  34. ^ Maund E, Guski LS, Gøtzsche PC (February 2017). "Considering benefits and harms of duloxetine for treatment of stress urinary incontinence: a meta-analysis of clinical study reports". CMAJ. 189 (5): E194–E203. doi:10.1503/cmaj.151104. PMC 5289870. PMID 28246265.
  35. ^ Li J, Yang L, Pu C, Tang Y, Yun H, Han P (June 2013). "The role of duloxetine in stress urinary incontinence: a systematic review and meta-analysis". International Urology and Nephrology. 45 (3): 679–86. doi:10.1007/s11255-013-0410-6. PMID 23504618.
  36. ^ "www.uroweb.org" (PDF). Archived from the original (PDF) on 2014-05-04.
  37. ^ "Urinary incontinence Introduction CG171". Archived from the original on 2014-05-04.
  38. ^ "Eli Lilly and Company".
  39. ^ "Eli Lilly and Company".
  40. ^ Report a Serious Problem (2013-08-14). "Information for Healthcare Professionals: Duloxetine (marketed as Cymbalta) – Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) or Selective Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs) and 5-Hydroxytryptamine Receptor Agonists (Triptans)". Fda.gov. Retrieved 2013-09-18.
  41. ^ Cymbalta package insert. Indianapolis, IN: Eli Lilly Pharmaceuticals; 2004, September.
  42. ^ Perahia DG, Kajdasz DK, Walker DJ, Raskin J, Tylee A (May 2006). "Duloxetine 60 mg once daily in the treatment of milder major depressive disorder". International Journal of Clinical Practice. 60 (5): 613–20. doi:10.1111/j.1368-5031.2006.00956.x. PMC 1473178. PMID 16700869.
  43. ^ Chappell AS, Littlejohn G, Kajdasz DK, Scheinberg M, D'Souza DN, Moldofsky H (June 2009). "A 1-year safety and efficacy study of duloxetine in patients with fibromyalgia". The Clinical Journal of Pain. 25 (5): 365–75. doi:10.1097/ajp.0b013e31819be587. PMID 19454869.
  44. ^ أ ب "Cymbalta - FDA prescribing information, side effects and uses". Drugs.com (in الإنجليزية). Retrieved 2018-09-14.
  45. ^ Nelson JC, Lu Pritchett Y, Martynov O, Yu JY, Mallinckrodt CH, Detke MJ (2006). "The safety and tolerability of duloxetine compared with paroxetine and placebo: a pooled analysis of 4 clinical trials". Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry. 8 (4): 212–9. doi:10.4088/pcc.v08n0404. PMC 1557468. PMID 16964316.
  46. ^ أ ب Clayton A, Kornstein S, Prakash A, Mallinckrodt C, Wohlreich M (July 2007). "Changes in sexual functioning associated with duloxetine, escitalopram, and placebo in the treatment of patients with major depressive disorder". The Journal of Sexual Medicine. 4 (4 Pt 1): 917–29. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00520.x. PMID 17627739.
  47. ^ Dueñas H, Brnabic AJ, Lee A, Montejo AL, Prakash S, Casimiro-Querubin ML, Khaled M, Dossenbach M, Raskin J (November 2011). "Treatment-emergent sexual dysfunction with SSRIs and duloxetine: effectiveness and functional outcomes over a 6-month observational period". International Journal of Psychiatry in Clinical Practice. 15 (4): 242–54. doi:10.3109/13651501.2011.590209. PMID 22121997.
  48. ^ Perahia DG, Kajdasz DK, Desaiah D, Haddad PM (December 2005). "Symptoms following abrupt discontinuation of duloxetine treatment in patients with major depressive disorder". Journal of Affective Disorders. 89 (1–3): 207–12. doi:10.1016/j.jad.2005.09.003. PMID 16266753.
  49. ^ Levenson M, Holland C. "Antidepressants and Suicidality in Adults: Statistical Evaluation. (Presentation at Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee; December 13, 2006)". Retrieved 2007-05-13.
  50. ^ Stone MB, Jones ML (2006-11-17). "Clinical review: relationship between antidepressant drugs and suicidality in adults" (PDF). Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC). FDA. pp. 11–74. Retrieved 2007-09-22.
  51. ^ Levenson M, Holland C (2006-11-17). "Statistical Evaluation of Suicidality in Adults Treated with Antidepressants" (PDF). Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC). FDA. pp. 75–140. Retrieved 2007-09-22.
  52. ^ "Historical Information on Duloxetine hydrochloride (marketed as Cymbalta)".
  53. ^ [1] Archived 2008-09-12 at the Wayback Machine. Duloxetine Side Effects, and Drug Interactions – RxList Monographs
  54. ^ Bymaster FP, Dreshfield-Ahmad LJ, Threlkeld PG, Shaw JL, Thompson L, Nelson DL, Hemrick-Luecke SK, Wong DT (December 2001). "Comparative affinity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors". Neuropsychopharmacology. 25 (6): 871–80. doi:10.1016/S0893-133X(01)00298-6. PMID 11750180. قالب:Open access
  55. ^ Stahl SM, Grady MM, Moret C, Briley M (September 2005). "SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants". CNS Spectrums. 10 (9): 732–47. doi:10.1017/s1092852900019726. PMID 16142213.
  56. ^ أ ب Bymaster FP, Lee TC, Knadler MP, Detke MJ, Iyengar S (2005). "The dual transporter inhibitor duloxetine: a review of its preclinical pharmacology, pharmacokinetic profile, and clinical results in depression". Current Pharmaceutical Design. 11 (12): 1475–93. doi:10.2174/1381612053764805. PMID 15892657.
  57. ^ De Berardis D, Conti CM, Serroni N, Moschetta FS, Olivieri L, Carano A, Salerno RM, Cavuto M, Farina B, Alessandrini M, Janiri L, Pozzi G, Di Giannantonio M (2010). "The effect of newer serotonin-noradrenalin antidepressants on cytokine production: a review of the current literature". International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 23 (2): 417–22. doi:10.1177/039463201002300204. PMID 20646337.
  58. ^ Hannestad J, DellaGioia N, Bloch M (November 2011). "The Effect of Antidepressant Medication Treatment on Serum Levels of Inflammatory Cytokines: A Meta-Analysis". Neuropsychopharmacology. 36 (12): 2452–59. doi:10.1038/npp.2011.132. PMC 3194072. PMID 21796103.
  59. ^ Wang SY, Calderon J, Kuo Wang G (September 2010). "Block of neuronal Na+ channels by antidepressant duloxetine in a state-dependent manner". Anesthesiology. 113 (3): 655–65. doi:10.1097/ALN.0b013e3181e89a93. PMID 20693878.
  60. ^ أ ب ت "Cymbalta product insert" (PDF).
  61. ^ Robertson DW, Wong DT, Krushinski JH (1990-09-11). "United States Patent 4,956,388: 3-Aryloxy-3-substituted propanamines". USPTO. Retrieved 2008-05-17.
  62. ^ Wong DT, Robertson DW, Bymaster FP, Krushinski JH, Reid LR (1988). "LY227942, an inhibitor of serotonin and norepinephrine uptake: biochemical pharmacology of a potential antidepressant drug". Life Sciences. 43 (24): 2049–57. doi:10.1016/0024-3205(88)90579-6. PMID 2850421.
  63. ^ Bymaster FP, Beedle EE, Findlay J, Gallagher PT, Krushinski JH, Mitchell S, Robertson DW, Thompson DC, Wallace L, Wong DT, et al. (December 2003). "Duloxetine (Cymbalta), a dual inhibitor of serotonin and norepinephrine reuptake". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 13 (24): 4477–80. doi:10.1016/j.bmcl.2003.08.079. PMID 14643350.
  64. ^ "Approval package for: application number NDA 721-427. Administrative/Correspondence #2" (PDF). The FDA Center for Drug Evaluation and Research. 2003. Retrieved 2008-05-18.[dead link]
  65. ^ "Summary Basis of Decision (SBD): Cymbalta". Health Canada. 2008-05-05. Archived from the original on 2015-03-01. Retrieved 2015-02-27.
  66. ^ Steyer R (2006-02-15). "Lilly Won't Pursue Yentreve for U.S." TheStreet.com. Archived from the original on 2009-02-02. Retrieved 2008-05-18.
  67. ^ Lenzer J (July 2005). "FDA warns that antidepressants may increase suicidality in adults". BMJ. 331 (7508): 70. doi:10.1136/bmj.331.7508.70-b. PMC 558648. PMID 16002878.
  68. ^ "FDA approves antidepressant Cymbalta (duloxetine HCl) for treatment of generalized anxiety disorder". News-Medical. February 26, 2007. Retrieved 25 December 2013.
  69. ^ Staton, Tracy (July 9, 2012). "Lilly could net $1.5B-plus from Cymbalta extension". FiercePharma. Retrieved 25 December 2013.
  70. ^ Palmer, Eric (April 11, 2013). "Eli Lilly to lay off hundreds in sales as Cymbalta nears edge of patent cliff". FiercePharma. Retrieved 25 December 2013.
  71. ^ Hrenchir, Tim (2 September 2015). "10 Most-Prescribed Antidepressant Medications". Newsmax.
  72. ^ Anson, Pat (December 12, 2013). "Generic Cheaper Versions of Cymbalta Approved". National Pain Report. Retrieved January 2, 2014.

وصلات خارجية

قالب:Neuropathic pain and fibromyalgia pharmacotherapies