توسيليزوماب

(تم التحويل من Actemra)
توسيليزوماب Tocilizumab?
جسم مضاد علاجي وحيد النسيلة
الاسم النظامي (أيوپاك)
Source zu/o
Target IL-6 receptor
المعينات Identifiers
رقم CAS 375823-41-9
كود ATC L04AC07
PubChem ?
بيانات كيميائية
الصيغة C6428H9976N1720O2018S42 
كتلة جزيئية 145.0 كگ/مول
بيانات الحركية الدوائية Pharmacokinetic
التوافر الحيوي ?
الأيض ?
عمر النصف 8–14 يوم في حالة الثبات (تعتمد على التركيز)
اخراج ?
اعتبارات علاجية
بيانات الترخيص

EU US

فئة السلامة أثناء الحمل

C(الولايات المتحدة)

الوضع القانوني

Prescription only

المسارات الحقن الوريدي الحقن تحت الجلد

توسيليزوماب Tocilizumab، يُعرف أيضاً باسم أتليزوماب atlizumab، دواء مثبط للمناعة، يستخدم بصفة أساسية لعلاج التهاب المفاصل الرثياني والتهاب المفاصل الرثياني الشبابي، حالة خطرة من التهاب المفاصل لدى الأطفال. التوسيليزوماب هو جسم مضاد وحيد النسيلة مؤنسن مضاد لمستقبل إنترلوكن-6 6R). إنترلوكن 6 (IL-6) هو سيتوكين يلعب دوراً هاماً في الاستجابة المناعية وله دوراً في الإصابة بالعديد من الأمراض، مثل أمراض المناعة، الورم النقوي المتعدد وسرطان الپروستاتا. تطوره هوفمان-لا روش وتشوگاي.[1]

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

الاستخدامات الطبية

يتم تناول الدواء عن طريق الحقن الوريدي الشهري. يستغرق الحقن حوالي ساعة .[2] تمت الموافقة على صياغة بديلة للحقن تحت الجلد في أكتوبر 2013 .[3]


التهابا لمفاصل الرثياني

يستخدم توسيليزوماب لعلاج التهاب المفاصل الرثياني المعتدل إلى الشديد ، يتم تطبيقه مع المثوتركسات ، إذا أثبتت أدوية أخرى مثل الأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة للمرض (DMARDs) وحاصرات ألفا TNF أنها غير فعالة أو لم يتم تحملها. يمكن استخدامه كعلاج وحيد للمرضى الذين لا يتحملون المثوتركسات .[4][5] [6] يبطئ الدواء تقدم المرض ويمكن أن يحسن الوظيفة الجسدية للمرضى..[7]

التهاب المفاصل الرثياني الشبابي

يشبه علاج التهاب المفاصل الرثياني الشبابي علاج التهاب المفاصل الرثياني: يتم دمج توسيليزوماب مع مثوتركسات ما لم يتم تحمل هذا الأخير. تم تأسيس السلامة والفعالية العامة للأطفال من سنتين وما فوق .[8]

في عام 2011 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على توسيليزوماب لعلاج مرض نادر ،التهاب المفاصل الرثياني الشبابي الجهازي النشط (SJIA) ، وهو شكل نادر وشديد من التهاب المفاصل يصيب الأطفال.[9]

مرض كاسلمان

في اليابان ، تمت الموافقة على توسيليزوماب أيضًا لعلاج مرض كاسلمان ,[4][10] ورم حميد نادر للخلايا البائية .

التهاب النخاع والعصب البصري

تشير تقارير الحالة المبكرة إلى أن توسيليزوماب قد يكون فعالًا في التهاب النخاع والعصب البصري المقاوم للحرارة (التهاب النخاع والعصب البصري ، داء ديفك ).[11][12][13][14]

التهاب الشريان ذو الخلايا العملاقة

في مايو 2017 ، تمت الموافقة على توسيليزوماب من قِبل إدارة الغذاء والدواء لعلاج التهاب الشرايين ذو الخلايا العملاقة (الصدغي) . .[15]

متلازمة إفراز السيتوكين

في 30 أغسطس 2017 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على توسيليزوماب لمتلازمة إفراز السيتوكين ، وهو أحد الآثار الجانبية لعلاجات مستقبل مستضد كيميري .  .[16]


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

الحمل والرضاعة

لا توجد دراسات سريرية لتقييم مخاطر الأجنة. وجدت دراسة باستخدام جرعات كبيرة من توسيليزوماب في الحيوانات الحوامل زيادة احتمال الإجهاض التلقائي. من غير المعروف ما إذا كان الدواء يفرز في حليب الثدي ، ولا إذا كان هذا سيشكل خطرًا على الرضاعة. .[5]

موانع الاستخدام

هو بطلان تطبيق توسيليزوماب أثناء الالتهابات الحادة ، وكذلك تحت السل الكامن .[17]

الآثار الجانبية

كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا التي لوحظت في التجارب السريرية هي عدوي الجهاز التنفسي العلوي (أكثر من 10٪ من المرضى) والتهاب البلعوم الأنفي (الزكام) والصداع وارتفاع ضغط الدم (5٪ على الأقل). كما تم رفع إنزيم ناقلة أمين الألانين في 5٪ على الأقل من المرضى ، ولكن في معظم الحالات بدون أعراض. كانت مستويات الكوليسترول المرتفعة شائعة.[18] من بين الآثار الجانبية الأقل شيوعًا الدوخة والتهابات مختلفة ، بالإضافة إلى تفاعلات الجلد والأغشية المخاطية مثل الطفح الجلدي الخفيف والتهاب المعدة وقرحة الفم . كانت التفاعلات النادرة ولكن الشديدة من الثقوب المعدية المعوية (0.26 ٪ في ستة أشهر) والتأق (0.2 ٪).[17]

التداخلات الدوائية

لا توجد تفاعلات معينة مع أدوية أخرى. تم تخفيض مستويات بلازما الدم في سيمفاستاتين بنسبة 57٪ بعد جرعة واحدة من توسيليزوماب ، ولكن من غير المعروف ما إذا كان ذلك مرتبطًا سريريًا. آلية محتملة هي أن مستويات إنترلوكين-6 المرتفعة من المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الرثياني تثبط التخليق الحيوي لمختلف إنزيمات سيتوكروم پي450 ، ولا سيما CYP1A2 و CYP2C9 و CYP2C19 و CYP3A4 . يقلل توسيليزوماب إنترلوكين-6 وبالتالي يعمل على اعادة مستويات السيتوكروم لطبيعتها ، مما يزيد من عملية الاستقلاب للسيمفاستاتين (وربما عقاقير السيتوكروم الأخرى المستقلبة)..[17]

آلية العمل

بالإضافة إلى وظائف أخرى ، يشارك الإنترلوكين 6 (IL-6) في تطوير التفاعلات المناعية والالتهابية. ترتبط بعض أمراض المناعة الذاتية مثل التهاب المفاضل الرثياني بمستويات أنترلوكين-6 عالية بشكل غير طبيعي. يربط توسيليزوماب مستقبلات قابلة للذوبان بالإضافة إلى مستقبلات أنترلوكين-6 الغشائية ، مما يعوق أنترلوكين-6 عن ممارسة آثاره المؤيدة للالتهابات.[17][19] وقد لوحظ أن الشكل المرتبط بالغشاء والشكل القابل للذوبان لمستقبل إنترلوكين-6 قد يكون لهما تأثيرات مختلفة في التسبب في التهاب المفاصل الرثياني حيث يكون الشكل القابل للذوبان أكثر تأيرا في تطور المرض.[20]

التاريخ

تم اكتشاف إنترلوكين-6 ومستقبله واستنساخها في جامعة أوساكا ، اليابان ، بواسطة تادامتسو كيشيموتو في الثمانينيات. في عام 1997 ، بدأت Chugai Pharmaceuticals التطور السريري لتوسيليزوماب لعلاج التهاب المفاصل الرثياني. بدأت الدراسات السريرية لمرض كاسلمان والتهاب المفاصل الرثياني الشبابي مجهول السبب العام في عامي 2001 و 2002 ، على التوالي. شارك هوفمان-لاروش في تطوير الدواء بموجب اتفاقية ترخيص عام 2003.[21]

أظهرت البيانات المقدمة في عام 2008 فعالية توسيليزوماب في العلاج المركب مع مثوتركسات لعلاج التهاب المفاصل الرثياني. .[22] في دراسات أخرى ، كان فعالًا وجيد التحمل بشكل عام عندما يتم إعطاؤه إما كعلاج وحيد أو بالاشتراك مع DMARDs التقليدية في المرضى البالغين الذين يعانون من التهاب المفاصل الرثياني المتوسط إلى الشديد.[23]

في يونيو 2005 ، تمت الموافقة على توسيليزوماب في اليابان لمرض كاسلمان .[4] في يناير 2009 ، تمت الموافقة على الدواء من قبل وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) باسم RoActemra لعلاج التهاب المفاصل الرثياني بموجب القيود المذكورة. في 11 يناير 2010 ، تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (US FDA) مثل Actemra لنفس الغرض.[24] تمت الموافقة على توسيليزوماب من قبل [إدارة السلع العلاجية الأسترالية في 27 مايو 2009 [25] تم إدراجه في مخطط الفوائد الصيدلانية من 1 أغسطس .[26] في نيوزيلندا ، تمت الموافقة على توسيليزوماب للتوزيع في يوليو 2009,[27] ووافقت فارماك على دعمه مع قيود السلطة الخاصة في 1 يوليو 2013 لالتهاب المفاصل الرثياني الشبابي مجهول السبب [28] و 1 يوليو 2014 لالتهاب المفاصل الرثياني .[29] وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على توسيليزوماب لعلاج التهاب المفاصل الرثياني لدى الأطفال من عمر سنتين في أبريل 2011 ، وتبعه EMA في أغسطس من نفس العام .

يتم تسويق توسيليزوماب من قبل Chugai في بعض البلدان ، وخاصة في اليابان ودول آسيوية أخرى ، بالاشتراك مع Chugai و Roche (الشركة لقابضة هوفمان لا روش ) في بلدان أخرى ، على سبيل المثال بريطانيا العظمى وفرنسا وألمانيا .[21]


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

الأبحاث

ترتبط شدة إنترلوكين-6 في الخلايا السرطانية من الأشخاص المصابين بسرطان المبيض بسوء المآل، وفي زراعة الخلية يقلل جسم مضاد مختلف لـ إنترلوكين-6 ( سيلتوكسيماب ) من إشارات إنترلوكين-6 وأظهر تأثيرات مواتية في نموذج حيواني للمرض؛ ومع ذلك ، لم يظهر الدواء أي آثار واضحة عند اختباره في المرحلة الثانية من التجارب السريرية على الأشخاص المصابين بسرطان المبيض المتقدم.[30] أظهر المحققون في وقت لاحق أنه في خلايا سرطان المبيض المتقدمة ، قللت الأجسام المضادة لـ IL6 تنشيط STAT3 (عامل النسخ الرئيسي النهائي) ، مما أدى إلى زيادة نشاط مسار مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) ، والذي يعتقد أنه يمنح مقاومة للعديد من علاجات السرطان..[31] ثم أظهر الباحثون أن تثبيط هذا المسار مع مثبطات جيفيتاينيب المثبطة لنمو EGFR كان في زراعة الخلايا وحيوانات المرض ، مما يوفر مبررًا محتملًا لدمج الأجسام المضادة لـ IL6 مع جيفيتاينيب لعلاج سرطان المبيض المتقدم.[31]

يتم دراسة توسيليزوماب فرط ضغط الدم الرئوي (PAH) ).[32] يخضع توسيليزوماب حاليًا للتقييم في تجربة سريرية متعددة المراكز (ALL-IN) للوقاية من الرفض الخلوي الحاد في مرضى ما بعد زرع القلب .[33]

كوڤيد-19

أدرجت لجنة الصحة الوطنية الصينية استخدام التوسيليزوماب في المبادئ التوجيهية لعلاج مرضى مرض ڤيروس كورونا 2019  .[34] في مارس 2020 ، وافقت الصين على توسيليزوماب لعلاج الالتهاب في المرضى الذين يعانون من الفيروس التاجي ڤيروس كورونا 2 المرتبط بالمتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة . قالب:اعتبارا من ، لا يوجد دليل على ما إذا كان هذا العلاج فعالاً.[35] يقول مسؤولو الصحة الصينيون أنه طُلب من 21 مريضًا فقط استخدام هذا الدواء .[36]

في 11 مارس 2020 ، أفاد الطبيب الإيطالي باولو أسكيرتو أن توسيليزوماب يبدو فعالًا في ثلاث حالات شديدة من COVID-19 في إيطاليا .[37] في 14 مارس 2020 ، أظهر ثلاثة من المرضى الستة الذين تم علاجهم في نابولي علامات تحسن مما دفع وكالة الأدوية الإيطالية (AIFA) لتوسيع الاختبار في خمسة مستشفيات أخرى.[38]تطلق كل من روش ومنظمة الصحة العالمية تجارب منفصلة لاستخدامها في حالات COVID-19 الشديدة. [39]

I في مارس 2020 ، بدأت دراسة عشوائية ، في 11 موقعًا في الصين ، والتي يجب أن تنتهي بحلول 31 مايو 2020 ، لمقارنة فاڤي‌پيراڤير مقابل توسيليزوماب مقابل كليهما .[40]

انظر أيضاً

المصادر

  1. ^ Venkiteshwaran, Adith (2009). "Tocilizumab". mAbs. 1 (5): 432–438. doi:10.4161/mabs.1.5.9497. PMC 2759492. PMID 20065633.
  2. ^ Haberfeld, H, ed. (2009). Austria-Codex (in German) (2009/2010 ed.). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 978-3-85200-196-8.CS1 maint: unrecognized language (link)
  3. ^ "Genentech Gains FDA Approval for New Subcutaneous Formulation of Actemra for use in Adult Patients Living with Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis". Genentech. 21 October 2013.
  4. ^ أ ب ت "RoActemra approved in Europe to treat patients suffering from Rheumatoid Arthritis" (Press release). Hoffmann–La Roche. 2009-01-21. Archived from the original on 2009-02-28. Retrieved 2009-01-05.
  5. ^ أ ب "Assessment report for RoActemra" (PDF). European Medicines Agency.
  6. ^ {{{الأخير}}}, {{{الأول}}} ({{{التاريخ}}}). {{{المحرر}}} (ed.). [{{{مسار الأرشيف}}} "{{{العنوان}}}"] Check |archive-url= value (help) [{{{العنوان بالعربي}}}]. {{{الموقع}}} ({{{الإصدار}}}) (in {{{اللغة}}}). {{{المكان}}}: {{{الناشر}}}. p. {{{الصفحة}}}. Archived from [{{{المسار}}} the original] Check |url= value (help) ({{{التنسيق}}}) on {{{تاريخ الأرشيف}}}. Retrieved {{{تاريخ الوصول}}}. Unknown parameter |month= ignored (help); Unknown parameter |access_year= ignored (help); More than one of |author= and |last= specified (help); Check |author-link= value (help); Invalid |url-status={{{حالة المسار}}} (help); More than one of |pages= and |page= specified (help); Check date values in: |year=, |access-date=, |date=, |archive-date=, and |year= / |date= mismatch (help)CS1 maint: unrecognized language (link)
  7. ^ Roy Fleischmann; et al. (2009). "LITHE: Tocilizumab Inhibits Radiographic Progression and Improves Physical Function in Rheumatoid Arthritis (RA) Patients (Pts) at 2 Yrs with Increasing Clinical Efficacy Over Time". ACR. Cite journal requires |journal= (help)
  8. ^ Chaitow, J; De Benedetti, F; Brunner, H; et al. (2010). "Tocilizumab in Patients With Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: Efficacy Data From the Placebo-Controlled 12-Week Part of the Phase 3 TENDER Trial". Ann Rheum Dis. 69 (Suppl 3): 146.
  9. ^ FDA Approves ACTEMRA® (tocilizumab) for the Treatment of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (SJIA), South San Francisco, California: Genentech, April 15, 2011, http://www.gene.com/media/press-releases/13347/2011-04-15/fda-approves-actemra-tocilizumab-for-the, retrieved on July 20, 2015 
  10. ^ Matsuyama M, Suzuki T, Tsuboi H, et al. (2007). "Anti-interleukin-6 receptor antibody (tocilizumab) treatment of multicentric Castleman's disease". Intern. Med. 46 (11): 771–4. doi:10.2169/internalmedicine.46.6262. PMID 17541233.
  11. ^ Komai T, Shoda H, Yamaguchi K, Sakurai K, Shibuya M, Kubo K, Takahashi T, Fujio K, Yamamoto K (Dec 9, 2013). "Neuromyelitis optica spectrum disorder complicated with Sjogren syndrome successfully treated with tocilizumab: A case report". Mod Rheumatol.
  12. ^ Kieseier BC, Stüve O, Dehmel T, Goebels N, Leussink VI, Mausberg AK, Ringelstein M, Turowski B, Aktas O, Antoch G, Hartung HP; Stüve; Dehmel; Goebels; Leussink; Mausberg; Ringelstein; Turowski; Aktas; Antoch; Hartung (Mar 1, 2013). "Disease amelioration with tocilizumab in a treatment-resistant patient with neuromyelitis optica: implication for cellular immune responses". JAMA Neurol. 70 (3): 390–393. doi:10.1001/jamaneurol.2013.668. PMID 23599943.CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  13. ^ Ayzenberg I, Kleiter I, Schröder A, Hellwig K, Chan A, Yamamura T, Gold R; Kleiter; Schröder; Hellwig; Chan; Yamamura; Gold (Mar 1, 2013). "Interleukin 6 receptor blockade in patients with neuromyelitis optica nonresponsive to anti-CD20 therapy". JAMA Neurol. 70 (3): 394–397. doi:10.1001/jamaneurol.2013.1246. PMID 23358868.CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  14. ^ Araki M, Aranami T, Matsuoka T, Nakamura M, Miyake S, Yamamura T; Aranami; Matsuoka; Nakamura; Miyake; Yamamura (Jul 2013). "Clinical improvement in a patient with neuromyelitis optica following therapy with the anti-IL-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab". Mod Rheumatol. 23 (4): 827–831. doi:10.1007/s10165-012-0715-9. PMC 3713263. PMID 22782533.CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  15. ^ "FDA Approves Actemra (tocilizumab) Subcutaneous Injection for Giant Cell Arteritis". Drugs.com.
  16. ^ "FDA approves tisagenlecleucel for B-cell ALL and tocilizumab for cytokine release syndrome". US FDA. 30 August 2017.
  17. ^ أ ب ت ث Dinnendahl, V; Fricke, U, eds. (2010). Arzneistoff-Profile (in German). 4 (23 ed.). Eschborn, Germany: Govi Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.CS1 maint: unrecognized language (link)
  18. ^ Genovese, M. C.; McKay, J. D.; Nasonov, E. L.; Mysler, E. F.; Da Silva, N. A.; Alecock, E.; Woodworth, T.; Gomez-Reino, J. J. (2008). "Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study". Arthritis & Rheumatism. 58 (10): 2968–80. doi:10.1002/art.23940. PMID 18821691.
  19. ^ Jones, G; Sebba, A; Gu, J; Lowenstein, MB; Calvo, A; Gomez-Reino, JJ; Siri, DA; Tomsic, M; et al. (2010). "Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study". Annals of the Rheumatic Diseases. 69 (1): 88–96. doi:10.1136/ard.2008.105197. PMC 3747519. PMID 19297346.
  20. ^ Kallen, K.J. (2002). "The role of transsignalling via the agonistic soluble IL-6 receptor in human diseases". Biochimica et Biophysica Acta. 1592 (3): 323–343. doi:10.1016/s0167-4889(02)00325-7. PMID 12421676.
  21. ^ أ ب Markus Harwart (2008). "Die Entwicklung von Tocilizumab" [The development of tocilizumab] (in German). Krankenpflege-Journal.CS1 maint: unrecognized language (link)
  22. ^ "Jab hope for rheumatoid arthritis". October 27, 2008 – via news.bbc.co.uk.
  23. ^ Oldfield, V; Dhillon, S; Plosker, GL (2009). "Tocilizumab". Drugs. 69 (5): 609–632. doi:10.2165/00003495-200969050-00007. PMID 19368420. Archived from the original on 2011-10-08.
  24. ^ "Roche: FDA Approves Actemra For Rheumatoid Arthritis". The Wall Street Journal. 11 January 2010. Archived from the original on January 14, 2010.
  25. ^ "Australian Drug Evaluation Committee 263rd meeting resolutions". Therapeutic Goods Administration. 27 May 2009.
  26. ^ "Anakinra (Kineret) to be deleted from the PBS". National Prescribing Service Limited. 1 August 2010. Archived from the original on 3 June 2012.
  27. ^ Richards, Mark (20 July 2009). "Consent to the Distribution of New Medicines". New Zealand Gazette. 2009 (105): 2418. Retrieved 9 June 2015.
  28. ^ "Approval of proposal involving pegfilgrastim and tocilizumab" (PDF). Pharmaceutical Management Agency. 24 May 2013. Retrieved 9 June 2015.
  29. ^ "Decision to widen access to tocilizumab (Actemra) for rheumatoid arthritis in patients who are unable to be treated with methotrexate" (PDF). Pharmaceutical Management Agency. 14 May 2014. Retrieved 9 June 2015.
  30. ^ Coward J, Kulbe H, Chakravarty P, Leader D, Vassileva V, Leinster DA, Thompson R, Schioppa T, Nemeth J, Vermeulen J, Singh N, Avril N, Cummings J, Rexhepaj E, Jirström K, Gallagher WM, Brennan DJ, McNeish IA, Balkwill FR (September 15, 2011). "Interleukin-6 as a therapeutic target in human ovarian cancer". Clin Cancer Res. 17 (18): 6083–96. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-0945. PMC 3182554. PMID 21795409. Retrieved 6 April 2020.
  31. ^ أ ب Milagre CS, Gopinathan G, Everitt G, Thompson RG, Kulbe H, Zhong H, Hollingsworth RE, Grose R, Bowtell DD, Hochhauser D, Balkwill FR (April 1, 2015). "Adaptive upregulation of EGFR limits attenuation of tumor growth by neutralizing IL6 antibodies, with implications for combined therapy in ovarian cancer". Cancer Res. 75 (7): 1255–64. doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-1801. PMC 4384986. PMID 25670170. Retrieved 6 April 2020.
  32. ^ "Roche links with UK gov for ground-breaking PAH trial". PharmaTimes Media Ltd. 2016-01-06.
  33. ^ قالب:ClinicalTrialsGov
  34. ^ "China approves use of Roche drug in battle against coronavirus complications". March 4, 2020 – via www.reuters.com.
  35. ^ "China approves use of Roche arthritis drug for coronavirus patients". Reuters. 2020-03-04.
  36. ^ "Coronavirus, farmaco per curare l'artrite reumatoide efficace su due pazienti con polmonite severa da Covid 19". Il fatto quotidiano. 2020-03-09.
  37. ^ "3 patients get better on arthritis drug - English". ANSA.it. March 13, 2020.
  38. ^ "Coronavirus, via libera dell'Aifa al farmaco anti-artrite efficace su 3 pazienti e a un antivirale: test in 5 centri". www.ilmessaggero.it (in الإيطالية). Retrieved 2020-03-14.
  39. ^ "WHO and Roche launch trials of potential coronavirus treatments". SwissInfo.Ch.
  40. ^ "Favipiravir Combined With Tocilizumab in the Treatment of Corona Virus Disease 2019". National Library of Medicine. March 17, 2020.

قالب:Interleukin receptor modulators