مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين
مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتينسين
الرينين هو إنزيم ينتج من الكلية استجابة لعدد من العوامل التي تتضمن الفعالية الأدرينية (مستقبلة بيتا-1)، ونفاذ الصوديوم.
يحوّل الرينين الپروتين السكري الدوراني (مولد الأنجيوتنسين) إلى أنجيوتنسين-I الخامل بيولوجياً الذي يتبدل بعد ذلك بتوسط الإنزيم المحول للإنجيوتنسين (ACE أو الكينيناز II) إلى الأنجيوتنسين II وهو المضيق الوعائي المرتفع الفعالية. يتوضع الإنزيم المحول للإنجيوتنسين في السطح اللمعي للخلايا البطانية الشعيرية، خاصة في الرئتين، توجد أيضاً جمل الرينين-أنجيوتنسين في العديد من الأعضاء مثل الدماغ والقلب، إذ تكون العلاقة غير محدودة.
يفعل الأنجيوتنسين على نوعين من المستقبلات المقترنة بالپروتين- ج، إذ يحسب نميط أنجيوتنسين AT1 لجميع الأفعال الكلاسيكية للأنجيوتنسين. تتضمن تنبيه إنتاج الألدوستيرون (الهورمون الحابس للصوديوم) من قشر الغدة الكظرية إضافة لفعلها المضيق للأوعية. وقد تبين بأن الأنجيوتنسين II قد يمتلك تأثيراً هاماً على ضغط الدم. بالإضافة إلى تنبيهه نمو الخلايا العضلية الملساء الوعائية والقلبية مما يسهم بذلك في التضخيم المترقي لفرط ضغط الدم حالما تبتدىء هذه العملية.
يقترن نميط مستقبلة الأنجيوتنسين AT2 مع تثبيط نمو أو تكاثر العضلات، ولكن يبدو أن أهميته صغيرة في الجهاز القلبي الوعائي عند البالغين. إن التعرف على أن نميط مستقبلة AT1 هو هدف هام من أجل الأدوية المناهضة للأنجيوتنسين II قد أدى إلى تسميات بديلة مشوشة لهذه الأدوية: وهي أما محصرات مستقبلة AT1، أو مناهضات مستقبلة الأنجيوتنسين II.
يعد البراديكينين (موسع الأوعية الدموية الداخلي المنشأ الموجود في جدار الأوعية الدموية) ركيزة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ACE، ويسهم تأييد البراديكينين في الفعل الخافض لضغط الدم لمثبطات ACE عند المرضى المنخفضي الرينين المسبب لفرط ضغط الدم. قد ينبه البراديكينين أو الكينين أو أحد الركائز العصبية للإنزيم المحول للأنجيوتنسين (مثل المادة p) السعال.
تختلف محصرات AT1 عن مثبطات ACE بأنها لا تمتلك تأثيراً على البراديكينين ولاتسبب السعال.
تكون محصرات AT1 التي تحصر المستقبلة تماماً ذات فعالية أكبر قليلاً من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في الوقاية من الأنجيوتنسين II المضيق للأوعية. وتعد مثبطات ACE أكثر فعالية في كبت إنتاج الألدوستيرون عند المرضى ذوي الرينين الطبيعي أو المنخفض.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
الاستعمالات
- فرط ضغط الدم:
ينتج التأثير الخافض لضغط الدم لمثبطات ACE ومحصرات مستقبلات AT1 على نحو أولي من التوسع الوعائي (إنقاص المقاومة المحيطية) مع تبدل قليل في نتاج القلب أو في سرعته، قد يزداد جريان الدم الكلوي (مرغوب)، وقد يسهم انخفاض إنتاج الألدوستيرون في الفعل الخافض لضغط الدم لمثبطات ACE. يبطء كلا الصنفين تقدم اعتلال كبيبات الكلى. ومع ذلك فأن المنفعة المديدة من هذه الأدوية في فرط ضغط الدم التي تزيد عن كونها تنقص ضغط الدم فقط تبقى مثيرة للجدل.
تنفع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومحصرات مستقبلة AT1 في فرط ضغط الدم عندما يكون ضغط الدم المرتفع ناتجاً عن ازدياد إنتاج الرينين (مثل فرط ضغط الدم الوعائي الكلوي). أو المتزامن مع استعمال دواء آخر (مدر للبول أو محصر للكالسيوم)، إذ يجعل ضغط الدم معتمداً على الرينين. قد يكون الانخفاض في ضغط الدم سريعاً خاصة باستعمال مثبطات ACE القصيرة الفعل، ولذا يجب استعمال جرعات أولية منخفضة عند المرضى المعرضين لهذا الاختطار: أي المصابين باختلال الوظيفة الكلوية، أو عندما يشتبه بوجود مرض دماغي وعائي. قد ينصح هؤلاء المرضى بحذف أي معالجة مرافقة مدرة للبول لبضعة أيام مثل الجرعة الأولى إذ يزداد التأثير الخافض لفرط ضغط الدم على نحو مترق على مدى أسابيع من الإعطاء المستمر (كما في خافضات ضغط الدم الأخرى) وقد تزداد الجرعة مرة كل أسبوعين.
- الفشل القلبي:
تمتلك مثبطات ACE فائدة كموسعة للأوعية وكمدرة موفرة للبول (ولكن ليست بديلة عن المدر البولي) في جميع درجات فشل القلب، وربما ينتج إنقاصها للوفيات في هذه الحالة لكونها موسعة للأوعية فقط، مما لايفعل الجهاز الودي على نحو انعكاسي. كما جعلت مثبطات ACE علاجاً حاسماً في الفشل القلبي أكثر من فرط ضغط الدم.
لم تعد محصرات AT1 تدخل في معالجة فشل القلب. وقد يكون ذلك مسألة زمن؛ لأن توطيد أدوية جديدة من أجل فشل القلب يقابل بمشكلة إظهار نجاعتها مقابل الخلفية الموجودة للمعالجة بمثبط ACE، إذ أن شاهد الغُفل لن يعد مقبولاً أخلاقياً.
- اعتلال الكلية السكري:
غالباً ما يترافق السكري نمط-1 (المعتمد على الإنسولين) وفرط ضغط الدم عند المصابين باعتلال كلية صريح، ويكون ضبط ضغط الدم العدواني أساسياً لإبطاء الانحدار العنيد في الوظيفة الكلوية الذي يتبع ذلك. تمتلك مثبطات ACE تأثيراً محصناً نوعياً، وقد يكون ذلك بسبب دور الأنجيوتنسين في سَوْق فرط الترشيح الكبيبي المستبطن عند هؤلاء المرضى. تعد هذه الأدوية الآن خطاً علاجياً أولياً لدى السكريين من النمط 1 مع فرط ضغط الدم، مع أن معظم المرضى سوف يحتاجون لعامل ثانٍ أو ثالث للوصول إلى ضغوط الدم الجديدة المستهدفة، ثمة بينة أيضاً بأن مثبطات ACE تمتلك تأثيراً موفراً للبيلة الپروتينية عند المصابين بداء السكري من النمط 1 والذين يكون ضغط دمهم طبيعياً، ولكن من غير الواضح ما إذا كان هذا التأثير يمتد إلى ما بعد التأثير الخافض لضغط الدم. ثمة معطيات أفضل من أجل السكريين المصابين بفرط ضغط الدم مع اعتلال كلية تدعم استعمال محصرات مستقبل AT1 أكثر من استعمال مثبطات ACE بسبب تأثيرها المحصن للكلية المستقل عن التأثير الخافض لضغط الدم.
- احتشاء عضلة القلب:
قد يفشل البطين الأيسر فشلاً حاداً بعد الإصابة باحتشاء عضلة القلب نتيجة فقد النسيج الوظيفي، أو نتيجة العملية المديدة لإعادة التشكل الناجمة عن ضخامة جدار البطين المتندب وترققه.
يؤدي الأنجيوتنسين II دوراً رئيسياً في هاتين العمليتين، وإن إعطاء مثبط ACE بعد احتشاء عضلة القلب الواسم ينقص من وقوع الفشل القلبي. يشاهد هذا التأثير عند المرضى الذين لاتوجد لديهم علامات فشل قلبي واضح، ولكنهم يمتلكون بطيناً أيسر ذا كسر قذفي منخفضاً خلال طور النقاهة (3-10) أيام التالية للاحتشاء. تلقى مثل هؤلاء المرضى دواء الكابتوبريل في تجربة SAVE فتناقص لديهم فشل القلب المرتقي بنسبة 37% بالمتابعة حتى 60 شهراً مقارنة مع الغفل. تضاف منافع تثبيط ACE بعد احتشاء عضلة القلب إلى المنافع الممنوحة من أدوية انحلال الخثرة أي الأسپرين وحاصرات بيتا.
تحذيرات
ثمة بعض العوائق التي تنطبق على استعمال مثبطات ACE:
- فشل القلب: قد ينجم نقص الضغط الوخيم عند المرضى الذين يأخذون مدرات بولية، أو المصابين بنقص حجم الدم، أو نقص الصوديوم، أو المسنين الذين لديهم علة كلوية أو ضغط دم انقباضي أقل من 100% ملي لتر زئبقي. قد تعطى جرعة اختبار 6.25 ميلي غرام من الكاپتوپريل فموياً لأن تأثيرها يدوم 4-6 ساعات فقط. إذا تم تحملها قد يفضل البدء بمثبط ACE المديد بجرعة منخفضة.
- تضييق الشريان الكلوي: (الثنائي الجانب أو الوحيد الجانب أو عند الاشتباه بوجود تصلب عصيدي متعمم): فقد يسبب مثبط ACE فشلاً كلوياً ويكون استعمالها ممنوعاً.
- التضييق الأبهري: قد يسبب مثبط ACE نقص ضغط الدم المفاجىء الوخيم وبالاعتماد على الوخامة، يمنع استعمال مثبط ACE على نحو نسبي أو مطلق.
- يمثل الحمل مانعاً للاستعمال.
- ربما تحدث الوذمة الوعائية.
التأثيرات الضائرة
تسبب مثبطات ACE سعالاً جافاً مستديماً عند حوالي 10-15% من المرضى. قلما يحدث الشرى والوذمة الوعائية (أقل من 1 عند كل 100 مريض) وعادة ما تحدث بالأسابيع الأولى من المعالجة. تختلف الوذمة الوعائية من تورم خفيف في اللسان إلى إنسداد رغامي مهدد للحياة، إذ يجب أن يعطى الأدرينالين حقناً تحت الجلد، قد يكون أساس هذا التفاعل فارماكولوجياً بدلاً من كونه أرجياً، وينتجعن نقص انهيار البراديكينين.
قد ينجم اختلال وظيفة الكلية عن نقص ضغط الامتلاء الكبيبي، أو نقص ضغط الدم المجموعي، أو التهاب كبيبات الكلى، لذا يجب أن يفحص كرياتينين الپلازما قبل المعالجة وفي أثنائها. قد يتطور نقص صوديوم الدم ولا سيما عند إعطاء مدر للبول أيضاً. يكون فرط پوتاسيوم الدم هاماً سريرياً ومحصوراً عند المصابين بعلة بالوظيفة الكلوية.
تكون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين سامة للجنين في الأثلوث الثاني من الحمل، إذ تسبب نقص إرواء الكلية ونقص ضغط الدم وقلة السائل السلوي وموت الجنين. ويحدث أيضاً قلة عدلات واعتلال دموي.
ذكرت تقارير أخرى تفاعلات تتضمن الأطفاح واضطراب المذاق (خلل الذوق) والألم العضلي الهيكلي والبيلة الپروتينية وإصابة كبدية والتهاب الپنكرياس.
يمنع استعمال محصرات مستقبل AT1 في الحمل، ولكن يجب اجتنابها في المضاعفات الأخرى ولاسيما السعال، والوذمة الوعائية، وهي الأدوية الوحيدة الخافضة لضغط الدم التي لاتسبب تأثيراً جانبياً نموذجياً.
التآثر
قد ينجم فرط پوتاسيوم الدم عند استعمال المدرات البولية الموفرة للپوتاسيوم. تنقص التصفية الكلوية للليثيوم مما قد يتبع ذلك تراكيز پلازمية سمية للليثيوم. قد يحدث نقص ضغط الدم الوخيم مع المدرات البولية، ومع الكلورپرومازين والفينوثيازينات الأخرى.
الأدوية الفردية
- الكاپتوپريل: يمتلك عمراً نصفياً يعادل 2 ساعة ويستقلب جزئياً ويفرغ جزئياً دون تبدل، تكون تأثيراته الضائرة أكثر شيوعاً في حال اختلال وظيفة الكلية. يعطى 2-3 مرات يومياً. الماپتوپريل هو الأقصر فعلاً بين مثبطات ACE، وهو دواء فعال بحد ذاته ولايتطلب نزع أسترته بعد الامتصاص.
- الإينالاپريل: هو طليعة دوائية (عمرها النصفي 35 ساعة) يتحول إلى إينالاپريلات الفعالة (عمرها النصفي 10 ساعات). يجب إعطاؤها مرتين يومياً حتى تضبط الضغط الدموي على نحو فعال حتى 24 ساعة.
- الأدوية الأخرى: تتضمن الأدوية الأخرى:
يمتلك الليزوينوپريل من بين هذه الأدوية عمراً نصفياً هامشياً أطول من الإينالاپريل، وهذا يبرر شعبية استعماله لمرة واحدة يومياً كمثبط للإنزيم المحول للأنجيوتنسين. تمتلك بعض المثبطات الأخرى المديدة التأثير مثل كويناپريل وراميپريل درجة أعلى أيضاً من الارتباط مع الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ACE في النسيج الوعائي. ثمة خلاف في الأهمية السريرية لهذه الفروق ولقد أظهرت دراسة Hope (دراسة التقييم الوقائي للنتائج القلبية) على 9297 مريضاً بأن الراميپريل ينقص 20-30% من معدل الوفيات ومن احتشاء عضلة القلب والسكتة في مجال واسع من المرضى ذوي الاختطار العالي اللذين لم يعلم بأن لديهم الكسر القذفي منخفض أو أنهم غير مصابين بالفشل القلبي. يراعي المؤلفون بأن النتائج قد تفسر كلها بإنقاص ضغط الدم.
- اللوسارتان: كان أول مناهضات مستقبلة الأنجيوتنسين AT1 المرخص من المملكة المتحدة. وهو محصر تنافسي مع مستقلب فعال غير تنافسي. يمتلك الدواء عمراً نصفياً قصيراً (2ساعة) ولكن مستقلبه يمتلك عمراً نصفياً أطول (10 ساعات) حيث يسمح بإعطاء جرعة واحدة يومياً.
تتضمن مناهضات مستقبل AT1 الأخرى المستعملة سريرياً ما يلي:
يظهر بأن هذه الأدوية أكثر فعالية من اللوسارتان التي تستعمل عموماً بتوليفة مع الهيدركلورثيازيد. كانت هذه المشاركة بدراسة معلم أكثر فعالية بحوالي 25% من الأتينولول مع للهيدروكلورثيازيد في الوقاية من السكتة.
يعد هذا الصنف من الأدوية جيدة التحمل جداً، كانت شواكل تأثيراتها الجانبية في التحارب السريرية غير متميزة وحتى أفضل من الغفل.
وعلى خلاف مثبطات ACE فهي لاتسبب السعال، وذات قيمة بديلة عند حوالي 10-15% من المرضى اللذين لايستطيعون الاستمرار بمثبطات ACE. لذا تستعمل مناهضات مستقبلة الأنجيوتنسين AT1 لمعالجة فرط ضغط الدم ولكن دورها في الفشل القلبي أو بعد احتشاء عضلة القلب (كما هو دور مثبطات ACE) مازال قد التطوير.
تطبق التحذيرات الموجودة في قائمة استعمال مثبطات ACE أيضاً من أجل محصرات مستقبلة الأنجيوتنسين AT1.
المصادر والمراجع
P.N. Bennett, M.J. Brown: Clinical Pharmacology, 9th edition 2007.