النترات العضوية
النترات العضوية
أدخلت النترات العضوية (والنتريت) في المداواة في القرن التاسع عشر. يطلق تحرر النيتروجين في الخلية العضلية الملساء أوكسيد النتريك (NO) الذي يعد الموسع الوعائي الفيزيولوجي الرئيسي، وينتج على نحو طبيعي من قبل الخلايا البطانية. تنشط الموسعات النتروجينية Nitrodilators (مصطلح جنيس للأدوية المطلقة أو المحاكية لفعل أوكسيد النتريك (NO) الغوانيلات المحلقة guonylat cyclase الذوابة في الخلايا العضلية الملساء الوعائية وتسبب زيادة تراكيز cGMP (أحادي الفوسفات گوانوزين). ويؤلف هذا بدوره المرسال الثاني الذي يبدل من تدفق الكالسيوم إلى داخل الخلايا، وينقص من الكالسيوم المختزن ويحرض على الارتخاء. تكون النتيجة التوسع المعمم في الأوردة (أوعية موسعة capacitance vessels)، والتوسع الأقل مدى في الشرايين (أوعية المقاومة resistance vessels)، ويحدث بذلك انخفاض في ضغط الدم الذي يكون وضيعاً postural في البداية، وتوسع في الشرايين التاجية الكبيرة. قد تأخذ بعض موسعات الأوعية الدم بعيداً عن الشرايين المصابة بالعصيدة مع إضافتها لأوكسيد النتريك (NO) الداخلي المنشأ. تترافق العصيدة مع علة في الوظيفة البطانية، ينتج عنها نقص إطلاق أوكسيد النتريك (NO) وتعجيل تخزينه من قبل LDL المُؤكسَدة في العصيدة.
يسبب التوسيع الوريدي إنقاص العائد الوريدي وانخفاض ضغط البطين الأيسر الامتلائي مع نقص حجم الضربة Stroke volume، ولكن يكون نتاج القلب (بالدقيقة) ثابتاً بوساطة منعكس تسرع القلب المحرض بانخفاض ضغط الدم.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
الحرائك الدوائية
تمتص النترات جيداً عبر الجلد والسطح المخاطي للفم أو جدار الأمعاء. تخضع النترات الممتصة من قبل الأمعاء لاستقلاب واسع بالمرور الأولي في الكبد، لذا لوحظ بأن الطريق الهضمي يتطلب جرعات أكبر بكثير من تلك المطبقة تحت اللسان (وهذا يشرح لماذا ينتهي تأثير القرص تحت اللسان عندما يُبلع). يتم الاستقلاب بنزع النتروجين أولاً ثم تقترن مع حمض الگلورونيك. يختلف العمر النصفي للنترات، ولكن يكون العمر النصفي لثلاثي نترات الگليسيريل (GIN) بين 1-4 دقيقة.
التحمل
يأتي ويذهب (ساعات) تحمل الصداع المميز لموسع الأوعية. وإن التأكد من تجنب التركيز الپلازمي للحالة المستقرة المستمرة يمنع حدوث التحمل. ويكون ذلك سهلاً بالاستعمال المتقطع لثلاثي نترات الگليسيرين، ولكن بالنسبة للنترات التي تمتلك عمراً نصفياً أطول أن توضع خطة للجرعة بحيث تسمح بتركيز پلازمي منخفض لمدة 4-8 ساعات، خلال الليل مثلاً، ويمكن على نحو بديل نزع اللطاخات بطريق الأدمة لبضع ساعات إذا اشتبه بالتحمل.
الاستعمالات
كثيراً ما تستعمل النترات لتفريج الذبحة الصدرية وأحياناً في فشل البطين الأيسر. وإن نقص ضغط الدم المفرط سوف ينقص من الجريان التاجي بالإضافه لإحداثه إغماءً ناتجاً عن نقص جريان الدم الدماغي، ولذا لابد من اجتناب الجرعة المفرطة العارضة.
يجب أن يعرف المريض المصاب بالذبحة الصدرية علامات الجرعة المفرطة أي الخفقان، والدوخة، وتغيم الرؤية، الصداع، والبيغ الذي يتبعه الشحوب، ويجب أن يعرف ماذا يفعل من أجل ذلك.
إن الاكتشاف بأن انسداد الشريان التاجي بالخثار يكون متقطعاً ويتطور تدريجياً على مدى ساعات ويتشارك مع تشنج وعائي في أجزاء أخرى من الشجرة التاجية قد جعل من استعمال ثنائي النترات بالتسريب الوريدي المستمر المعدل حسب درجة الألم، منطقياً، وفعالاً، ومسكناً في الذبحة اللامستقرة.
يمكن أحياناً الحصول على التفريج العابر للألم الناتج عن تشنج العضلات الملساء الأخرى (مغص)، ولذا فأن تفريج الألم الصدري بوساطة النترات لايثبت تشخيص الذبحة الصدرية. يمنع استعمال النترات في الذبحة الناجمة عن فقر الدم.
التأثيرات الضائرة
يعد الوهط الناتج عن انخفاض ضغط الدم الناتج عن الجرعة المفرطة التأثير الجانبي الأشيع، إذ يجب أن يبقى المريض مستلقياً وساقاه مرفوعتان لأعلى من مستوى الرأس ليرمم العائد الوريدي للقلب.
ربما ينجم صداع النترات الذي ربما يكون وخيماً عن شد الأنسجة الحاسة للألم حول الشرايين السحائية مما ينتج عنه نبضان مرافق لتوسع الأوعية الموضعي. يجب تنصيف الجرعة إذا كان الصداع وخيماً تحدث الميتهيموغلوبينمية بالجرعة الثقيلة.
التآثر
كانت الملاحظة الهامة لاستعمال النترات (موسعات أوكسيد النتريك (NO) عموماً) ذات التأثير الواسم كموسعة للأوعية هي المشاهدة عند المرضى اللذين يتناولون مثبط الفوسفودياستزاز (PDE) أي السيلدينافيل (فياگرا). إذ يستهدف هذا العامل الشكل النظير من الفوسفودياستزاز (PDE) (PDE-5) المعبر عنه في جدار الوعاء. لاتسبب مثبطات PDE الميثيل إكزانتية الأخرى مثل الثيوفيلين تأثيراً شبيهاً؛ لأنها مثبطات ضعيفة للفوسفودياستزاز حتى بالحرعات الفعالة في الربو.
بينت التقارير عدداً من الوفيات في الفترة المحيطة بالجماع عند المرضى الذين يتناولون السيلدينافيل (فياگرا)، ولقد عزيت إلى الانخفاض الكبير في ضغط الدم الذي يحدث عند استعمال النترات، وهو ما يعد تهكماً على عامل يستعمل كخط أولي في خلل الانتعاظ الوظيفي، والذي طُوّر أصلاً كدواء لمعالجة الذبحة.
ثلاثي نترات الگليسيريل
إن ثلاثي نترات الگليسيريل (1879) (ترينترين نتروگليسيرين GTN) (عمره النصفي 3 دقائق) هو سائل زيتي غير قابل للاشتعال ينفجر بالارتجاج بقوة أكبر من البارود. ولقد قام الأطباء بمزجه مع مواد خاملة وصنعوه على شكل أقراص عديمة الضرر وثابتة إلى حد ما، ولكن الأقراص التي عمرها أكثر من ثمانية أسابيع، أو التي تعرضت للحرارة تفقد فعاليتها بالتبخير ويتخلص منها. يجب أن يتوقع المرضى أيضاً أن القرص قد يسبب إحساساً حارقاً تحت اللسان؛ لأنه يحتوي مضغوطة من GTN وإذا كان عمره التخزيني على الأقل ثلاث سنوات.
يعد النتروگليسيريل الخيار الدوائي في معالجة نوبة الذبحة الصدرية.
يجب مضغ الأقراص حتى تذوب تحت اللسان أو توضع في الثلم الشدقي؛ إذ يكون الامتصاص المعول عليه أسرع. يحتاج المرضى بعض الزمن حتى نضمن أنهم قد فهموا طريقة أخذ الأقراص، وبأن شعورهم بامتلاء الرأس غير مؤذٍ، يبدأ فعلها خلال دقيقتين ويدوم حوالي 30 دقيقة، وتتوفر الجرعة في القرص المعياري بقوة 300 ميكروغرام، و500 أو 600 ميكروغرام. قد يستعمل المرضى حتى 6 ملي غرام يومياً إجمالاً ولكن المرضى الذين يتطلبون أكثر من 2-3 أقراص بالأسبوع يجب أن يتناولوا مستحضرات مديدة. يؤخذ النتروگليسيرين في بدء الألم وكذلك قبل أي جهد يؤرث الألم حيث يمتلك فعلاً مباشراً اتقائياً.
تتوافر أيضاً أقراص ذات إطلاق مستمر شدقية 1-5 ملي غرام. يكون الامتصاص جيداً في السبيل المعدي المعوي ولكن هناك استقلاب شامل بالعبور الكبدي الأولي؛ ولذا يفضل الطريق تحت اللسان أو الطريق الشدقي، ويكون البديل الضبوب الفموي القياسي الذي يرذ تحت اللسان.
للوقاية
يمكن أن يعطى النتروگليسيرين GTN فموياً (شدقياً، أو مضغاً) أو المستحضر المستمر الإطلاق، أو عن طريق الجلد على شكل لطاخة أو مرهم. قد تكون هذه المستحضرات مفيدة عند ضحايا الذبحة الليلية.
بزل الوريد
قد يساعد المرهم على بزل الوريد الصعب، وقد تقي اللطاخة بطريق الأدمة المجاورة لمقر التسريب الوريدي من التسرب والالتهاب الوريدي وتطيل بقاء التسريب.
ثنائي نترات إيزوسوربيد
عمره النصفي عشرين دقيقة، ويستعمل للوقاية من الذبحة الصدرية ومن أجل الفشل القلبي الاحتقاني (أقراص تحت اللسان، أقراص للبلع). تتوافر مستحضرات للإعطاء الوريدي 500 ميكرو غرام/ ملي لتر. تستعمل فشل البطين الأيسر والذبحة اللامستقرة.
أحادي النترات أيزوسوربيد
عمره النصفي 4 ساعات يستعمل للوقاية من الذبحة (أقراص للبلع). يكون الاستقلاب بالعبور الأولي الكبدي أقل من ثنائي النترات، ولذا يعول على التوافر البيولوجي أكثر.
رباعي نترات خماسي الايريثويتول
عمره النصفي 8 ساعات وهو أقل نجاعة من مستقبله رباعي نترات الايريثويتول (عمره النصفي 11 ساعة).
المصادر والمراجع
- P.N. Bennett, M.J. Brown: Clinical Pharmacology, 9th edition 2007.