لقاح عصية كالمت-گيران

Mycobacterium bovis BCG ZN.jpg
لقاح عصية كالمت-گيران BCG vaccine
الاسم النظامي (أيوپاك)
?
المعينات Identifiers
رقم CAS ?
كود ATC J07AN01
PubChem ?
بيانات كيميائية
الصيغة ?
كتلة جزيئية ?
بيانات الحركية الدوائية Pharmacokinetic
التوافر الحيوي ?
الأيض ?
عمر النصف ?
اخراج ?
اعتبارات علاجية
فئة السلامة أثناء الحمل

C(الولايات المتحدة)

الوضع القانوني

-only(الولايات المتحدة)

المسارات عن طريق الجلد

لقاح عصية كالمت-گيران Bacillus Calmette–Guérin (BCG)، هو لقاح يستخدم بصفة رئيسية لعلاج السل.[1] في البلدان التي ينتشر فيها مرض السل، يُنصح بإعطاء جرعة واحدة للأطفال الأصحاء في أقرب وقت للولادة.[1] ينبغي عدم تطعيم المواليد المصابون بمتلازمة نقص المناعة المكتسبة.[2] في المناطق التي لا ينتشر فيها مرض السل، عادة ما يعطى اللقاح للأطفال المعرضون لمعامل خطر مرتفع، بينما يتم عمل فحوصات للحالات المشتبه باصابتها بالسل وعلاجها بشكل منفرد.[1] كذلك، قد يتم اعطاء اللقاح للبالغين الذين لم يصابوا بالسل وليس لديهم مناعة سابقة للمرض لكنهم معرضون بشكل متكرر للسل المقاوم للعلاج.[1] كما يستخدم اللقاح عادة كجزء من علاج سرطان المثانة .[3]

تختلف معدلات الحماية ضد عدوى السل بشكل كبير وتستمر الحماية ما بين عشر وعشرين سنة.[1] بين الأطفال يقي اللقاح 20% من حالات العدوى وبين المصابين بالعدوى يمنع تطور المرض بنسبة 50%.[4] يُعطى اللقاح بالحقن عن طريق الجلد.[1] لا يوجد دليل يدعم إعطاء جرعات إضافية.[1] قد يستخدم اللقاح أيضاً في علاج بعض أنواع سرطان المثانة.[5]

الآثار الجانبية الخطيرة للقاح نادرة.[1] عادة ما يظهر بعد استخدام اللقاح احمرار، تورم، وآلام خفيفة في مكان الحقن.[1] قد تظهر أيضاً قرحة صغيرة والتي تترك بعد شفاءها بعض الندبات.[1] الآثار الجانبية الأكثر شيوعاً والتي قد تكون أكثر خطورة تظهر لدى المصابين بضعف المناعة.[1] لا ينبغي استخدام اللقاح أثناء الحمل.[1] في الأصل، تم تطوير اللقاح من المتفطرة البقرية، والتي يشيع وجودها في الأبقار.[1] هذه المتطفرة تظل حية بعد إضعافها.[1]

استخدم لقاح عصية كالمت-گيران على النطاق الطبي لأول مرة عام 1921.[1] وهو ضمن قائمة الأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية، للأدوية الأكثر فعالية وأماناً المطلوبة في نظام الرعاية الصحية.[6] ما بين 2011 و2014 كان سعر بيع الجرعة بالجملة من 0.16 إلى 1.11 دولار أمريكي، في الدول النامية.[7][8] في الولايات المتحدة تكلف الجرعة من 100 إلى 200 دولار أمريكي.[9] في 2004 كان العقار يُعطى لما يقارب 100 مليون طفل سنوياً على مستوى العالم.[1]

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

الاستخدامات الطبية

مرض السل

يستخدم اللقاح بصورة أساسية ضد مرض السل. ويمكن إعطاؤه بعد الولاد عن طريق حقنة الجلد،[10] وهي الطريقة الموصى بها. اللقاح قادر على إحداث نتيجة إيجابية خاطئة من اختبار مانتوكس بالرغم من أن القراءة العالية غالباً ما تكون بسبب مرض نشط.


المتفطرات

  • الجذام: يتميز لقاح بي سي جي بخاصية الحماية ضد الجذام بنسبة 26٪-41٪ بناء على دراسات محكمة. يبلغ تأثير الحماية نسبة أعلى نوعا ما في دراسات الحالات و الشواهد و دراسات الأتراب إذ تصل إلى حوالي 60٪ تقريبا[11][12] ومع ذلك لا يستخدم اللقاح بشكل خاص للتحكم بالجذام.
  • قرحة بورولي: لقاح بي سي جي قد يحمي أو يؤخر حدوث قرحة بورولي.[13]

السرطان

صورة مجهرية تـُظهـِر الالتهاب الحبيبي لنسيج عنق المثانة بسبب عُصية كالميت غيران المستخدمة لعلاج سرطان المثانة. بصبغة الهيماتوكسيلين والأيوزين

سكري النمط الأول

  • سكري النمط الأول: استخدمت الدراسات الطبية المبنية على عمل Denise Faustman لقاح بي سي جي لتحفيز إنتاج عامل نخر الورم ألفا، و الذي يستطيع قتل الخلايا التائية المسؤولة عن السكري النمط الأول. في المرحلة الأولى من الدراسة (مزدوجة التعمية، المراقبة بغُفّال) أعطيت جرعتان من اللقاح لثلاث من مرضى السكري النمط الأول المزمن من البالغين ونتج عنه التخلص من خلايا البنكرياس الضارة وتحفيز الخلايا التائية المُنظِّمة وارتفاع مؤقت في إفراز الإنسولين.[19]

في ديسمبر 2017، أُعلن عن بدء التجارب السريرية على استخدام لقاح عصية كالمت-گيران لعلاج مرض السكري النمط الأول. وقد صرحت ادارة الغذاء والدواء بأن اللقاح سيتم تجربته على 150 شخص في مرحلة متقدمة من سكري النمط الأول. كان هذا اللقاح يستخدم لعلاج السل، وأظهر نتائج واعدة في علاج مرض السكري، كما بدء استخدامه مؤخراً لعلاج سرطان المثانة، ويعتبر لقاح آمن.

إن جسم الأشخاص الذين يعانون من مرض السكري من النوع الأول لا ينتج الإنسولين بسبب نظام المناعة الذي يعمل على تدمير الخلايا التي تصنع الإنسولين. ويتم إنتاج الخلايا التائية، هذه الخلايا تسبب بعض المشاكل في الجزر البنكرياسية حيث يتم إنتاج الإنسولين. اللقاح يعمل عن طريق القضاء على هذه الخلايا التائية.

المرضى الذين يعانون من مرض السكري الذين تم حقنهم باللقاح أظهروا زيادة في مستويات مادة تسمى عامل نخر الورم (TNF). زيادة مستوى هذه المادة يعمل على تدمير الخلايا التائية التي تعيق إنتاج الإنسولين.[20]

في دراسة سابقة، تم حقن المرضى الذين يعانون من مرض السكري بلقاح السل مرتين في غضون فترة زمنية تقدّر بأربعة أسابيع. وأظهرت النتائج أن الخلايا التائية الخطيرة كانت قد اختفت، وبعض المرضى بدأت أجسامهم بإفراز الأنسولين من تلقاء نفسها. يهدف الباحثون في الدراسات الحالية والقادمة إلى إيجاد استجابة علاجية دائمة. سوف يعمل الباحثون مرة أخرى مع الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع الأول لسنوات عديدة.


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

طريقة التلقيح

جهاز (طوله 4–5 سم، مزود بـ 9 إبر قصيرة) يُستخدم للتلقيح بـ BCG في اليابان، يظهر مع أمبولات من الـ BCG ومحلول ملحي

يجب إجراء اختبار التوبركولين للجلد قبل إعطاء اللقاح. تفاعل اختبار السل للجلد يعتبر من موانع إعطاء اللقاح، بسبب الخطر العالي للالتهاب الموضعي الشديد وظهور الندبات وليس بسبب الاعتقاد الشائع الخاطئ بأن مفاعلات السل "مكتسب المناعة مسبقا" ولذلك لا يحتاجون للقاح. ويجب فحص الأشخاص الذين لديهم تفاعل اختبار السل لمرض السل النشط.

يُعطى لقاح بي سي جي حقنة واحدة في الـأدمة في مغرز الـعضلة مثلثة. في حال أُعطي اللقاح كحقن تحت الجلد، فقد يشكل الخُراج موضعي ما يعرف بـ(ورم بي سي جي) وقد يتقرح مما يحتاج للعلاج بالمضاد الحيوي عاجلا وإلا قد تنتشر العدوى مسببة الضرر الشديد لأعضاء حيوية أخرى. ومع ذلك فمن المهم التنبيه على أن وجود الخراج دليل على خطأ في إعطاء الحقنة، وتعتبر من المضاعفات الشائعة التي تحدث مع التطعيم. أجريت العديد من الدراسات عن علاج هذه الخراجات بالمضادات الحيوية وكانت نتائجها متباينة و لكنها تتفق على أنه إذا تم شفط القيح و تحليله وتبيّن عدم وجود عُصيات غير عادية فإن الخراج بشكل عام سوف يلتئم من تلقاء نفسه في غضون أسابيع.[21]

تستخدم الندبة المميزة لتطعيم بي سي جي غالبا كدليل على المناعة المسبقة. كما يجب التفريق بين هذه الندبة وندبة تطعيمة الجدري التي تشبهها.


الآثار الجانبية

الندبة التي يتركها لقاح BCG في الأطفال الرضع.

التطعيم بلقاح بي سي جي يسبب بعض الألم والندبات في مكان الحقن. من أهم المضاعفات هو الجدرة - الندبات الكبيرة البارزة في الجلد. الحقن في مكان العضلة الدالية من أكثر الأماكن في الجسم لقلة معدل المضاعفات. أيضا يمكن استخدام الألية كمكان بديل لحقن اللقاح لنتائج تجميلية أكثر.

يجب إعطاء لقاح بي سي جي حقنة داخل الأدمة، ولو أعطي تحت الجلد فقد يسبب عدوى موضعية تنتشر للعقد اللمفية الناحيّة مسببة التهاب العقد المفية القيحي وغير القيحي. ويكتفى بالعلاج التحفظي لالتهاب العقد المفية غير القيحي. أما عند وجود القيح، فقد يحتاج شفط بالإبرة. وللحالات التي لا يبرأ فيها فيُلجئ حينئذ للاستئصال الجراحي وليس فتح القيح. ومن غير المألوف أن يكون خراج الثدي أو الألية بسبب دموي المنشأ أو من الوعاء اللمفي. عدوى العظام الناحية (التهاب العظم والنقي أو التهاب العظم من لقاح بي سي جي) وعدوى لقاح بي سي جي المنتشرة تعتير من المضاعفات النادرة للتطعيم ولكنها مهددة للحياة. وقد يساعد علاج مضاد السل في المضاعفات الشديدة.[22]

الاستخدام

توقيت إعطاء اللقاح بالنسبة لعمر المريض وتكراره يختلف دائماً من دولة لأخرى.

  • قوانين منظمة الصحة العالمية: منظمة الصحة العالمية توصي بإعطاء لقاح بي سي جي لكل الأطفال المولودين في الدول التي لديها سل شديد التوطن لحمايتهم من السل الدخني و التهاب السحايا السلي.[23]
  • الولايات المتحدة: لم تستخدم الولايات المتحدة التطعيم الجماعي للقاح بي سي جي، وتعتمد بدلاً عنه على اكتشاف وعلاج عدوى السل الكامن.
  • فرنسا: كان لقاج بي سي جي مفروضاً على الأطفال المدرسة في الفترة بين 1950 و2007 م [24][25]، وعلى مقدمي الرعاية الصحية في الفترة 1947 و2010. ومازال التطعيم متوفرا لمقدمي الرعاية الصحية الفرنسيين والأخصائيين الاجتماعيين بناءا على حالة الفرد الشخصية.[26]
  • المملكة المتحدة: قدمت المملكة المتحدة التطعيم بلقاح بي سي جي العالمي في عام 1953م. وحتى شهر يوليو 2005 لتطعيم أطفال المدارس في العمر بين 10 و14 سنة، وجميع حديثي الولادة في المجموعات المعرضة للخطر. حيث كانت تعطى حقنة اللقاح مرة واحدة في حياة الفرد (حيث لا يوجد دليل يثبت فاعلية أكثر من تطعيمة لإضافة مزيد من الحماية). ويعطى أيضا لحماية الذين تعرضوا للسل من قبل. كما أن ذروة حدوث السل في مرحلة المراهقة وبداية مرحلة البلوغ، وأظهرت دراسة MRC أن فاعلية اللقاح تستمر لمدة 15 عاما كحد أقصى.[27] و قد ألغي التطعيم الروتيني بلقاح بي سي جي لأطفال المدارس في يوليو 2005م بسبب قلة الفاعلية. في عام 1953م كان يتطلب تطعيم 94 طفلا لمنع حالة واحدة من السل، بينما في عام 1988م انخفض كثيرا المعدل السنوي للمصابين بالسل بحيث يتطلب تطعيم 12000 طفل لمنع حالة واحدة من السل.[28]
  • الهند وباكستان: قدمت الهند وباكستان التطعيم الجماعي بلقاح بي سي جي في عام 1948م، كأول الدول التي تقوم بذلك خارج أوروبا.[29]
  • البرازيل: قدمت البرازيل تطعيم بي سي جي العالمي في عام 1967 ـ 1968م وحتى الآن. واعتمادا على النظام البرازيلي، يعطى لقاح بي سي جي للعاملين في المجال الصحي و الأشخاص المخالطين لمرضى السل أو الجذام.
  • النرويج: في النرويج كان الأخد بلقاح بي سي جي إلزاميا في الفترة 1947ـ1995م . وما زال متوفرا و يُنصح به للمجموعات المعرضة للخطر.[30]
  • جنوب أفريقيا: في جنوب أفريقيا، يُعطى لقاح بي سي جي بشكل روتيني عند الولادة لجميع حديثي الولادة و يستثنى من لديهم أعراض الإصابة بمرض نقص المناعة المكتسبة. و يعطى بالجهة اليمنى من الكتف في الجسم.[31]
  • وسط وجنوب أمريكا: معظم الدول في وسط وجنوب أمريكا لديها تطعيم شامل بلقاح بي سي جي. ففي الإكوادور لا يُعطى الطفل شهادة الميلاد دون أخد تطعيمة لقاح بي سي جي في السجل الطبي مع بقية التطعيمات الأخرى.[32]
  • منغوليا: جميع حديثي الولادة يتم تطعيمهم بلقاح بي سي جي. في السابق كان يُعطى اللقاح أيضا عند عمر 8 سنوات و15 سنة لكن هذا لم يعد ممارسا الآن.[33]
  • دول أخرى: في بعض الدول مثل الاتحاد السوفيتي السابق كان اللقاح يعطي بصورة منتظمة مدى الحياة. وفي كوريا الجنوبية وسنغافورة وتايوان وماليزيا يُعطى اللقاح عند الولادة ومرة أخرى في عمر 12 سنة. لكن تغيرت الأنظمة عام 2001 في ماليزيا وسنغافورة ليُعطى مرة واحدة فقط عند الولادة. كما أن كوريا الجنوبية أوقفت إعادة التطعيم في عام 2008.


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

التصنيع

التحضير

يتم تحضير الذرية الموهنة من عصية السل البقري، حيث تزرع ثانويا المتفطرة البقرية في مُستنبت وغالبا ما يكون مدلبروك 7H9.

التاريخ

يرتبط تاريخ لقاح عصية كالمت-گيران بالجدري. كان جان أنطوان ڤي‌مان أول من تعرف على السل البقري عام 1854 وقام بنقله، وكان روبرت كوخ أول من ميز بين المتفطرة البقرية والمتفطرة السلية. في أعقاب نجاح التطعيم في منع الإصابة بالجدري، والذي بدأ استخدامه في القرن 18، فكر العلماء في الوصول لنتيجة فيما يخص مرض السل برسم خط موازي ما بين السل البقري والجدري: افترض أن العدوى بالسل البقري قد تحمي ضد العدوى بالسل البشري. في أواخر القرن 19، عقدت تجارب سريرية باستخدام المتفطرة البقرية في إيطاليا والتي أتت بنتائج كارثية، حيث وُجد أن المتفطرة البقرية سلالة خبيثة مثلها مثل المتفطرة السلية.

ألبير كالمت، الطبيب وعالم الجراثيم الفرنسي، ومساعده، وزميله لاحقاً، كاميل گيران، الطبيب البيطري، عملاً في معهد پاستور دي ليل (ليل، فرنسا)، عام 1908. شمل عملهم عن استنبات فرعي لسلالات خبيثة للعصية السل واختبار استنبات مختلفة. لاحظا أن خليط glycerin-bile-potato الذى تنمو فيه العصية التي تبدو أقل خباثة، مما دفعهم لتغيير مسار أبحاثهم لمعرفة ما إذا كان الاستنبات الفرعي المتكرر سينتج سلالة ضعيفة بما يكفي لاستخدامها كلقاح. تم عزل سلالة عصية كالمت-گيران بعد استنباتها 231 مرة على مدار 13 سنة من سلالة خبيثة في وسط بطاطس-گلسرين. استمرت الأبحاث عبر سنوات الحرب العالمية الثانية حتى عام 1919، عندما اكتشفت السلالة الغير قادرة على التسبب بمرض السل في أبحاث أجريت على الحيوانات. قاموا بنقلها إلى معهد پاستور پاريس عام 1919. استخدم لقاح عصية كالمت-گيران لأول مرة في البشر عام 1921.[34]


الأبحاث

وجد بحث حديث أجرته كلية لندن الإمبراطورية بروتينات جديدة للجدار الخلوي تثير استجابة مناعية واستخدامها مناسب كلقاح طويل الأمد ضد متفطرة السل. أظهرت الدراسة عدد قليل من هذه البروتينات و منها الذي سُمّي بـ EspC و الذي يتسبب في ردة فعل مناعية قوية وهي خاصة بمتفطرة السل.[35]

البراهين الأولية تشير إلى أثر غير محدد للقاح بي سي جي في تقليل الوفيات في الدول ذات الدخل المنخفض، أو في تقليله مشاكل صحية أخرى بما في ذلك إنتان الدم والتهابات الجهاز التنفسي عند إعطائه في وقت مبكر مع أن الفاعلية الأكثر تزداد كلما استخدم في وقت أبكر.

كفاءة اللقاح

أكثر الجوانب تضاربًا في لقاح بي سي جي هي تباين أثره بين مختلف الدراسات الطبية و التي يظهر أنها تعتمد على الجغرافيا. إذ أن الدراسات التي أجريت في المملكة المتحدة أظهرت تأثير اللقاح في الحماية بنسبة 60٪ ـ 80٪، و لكن الدراسات التي أجريت في أماكن أخرى أظهرت عدم وجود أثر له في الحماية. و يظهر أن التأثير يقل كلما اقترب المرء إلى خط الاستواء.[36]

وجدت دراسة منهجية في عام 1994 أن لقاح بي سي جي يقلل خطر السل بنسبة 50٪[37] مع وجود الاختلاف في تأثير اللقاح تبعا للمنطقة الجغرافية نظرا لعوامل مثل الاختلاف الجيني في السكان و التغييرات في البيئة و التعرض لالتهابات بكتيرية أخرى و حالات أخرى في المعمل الذي ينمو فيه اللقاح بما فيها الاختلافات الجينية للذرية المستنبتة و وسط النمو.[38]

أجريت دراستان: دراسة منهجية، و أخرى تحليلية عليا عام 2014 لتثبت أن لقاح بي سي جي قلل العدوى بنسبة 19٪ ـ 27٪ و قلل تطورها إلى سل نشط بنسبة 71٪.[39] الدراسات المضمنة في هذه الدراسة محدودة بالتي استخدمت Interferon gamma release assay.

مدة حماية لقاح بي سي جي ليست معروفة بشكل واضح، إذ أن الدراسات التي أكّدت دوره الإيجابي لا تتفق في مدة الحماية. دراسة MRC أظهرت نسبة حماية 59٪ بعد 15 عام، و 0٪ بعد 20عام. و في دراسة أجريت على الأمريكيين الأصليين تم تطعيمهم في 1930م وجدت أنه و بعد 60 عام من التطعيم أثر للحماية مع انحسار طفيف في الفعالية.[40]

يبدو أن تأثير لقاح بي سي جي الأكبر في منع السل الدخني أو التهاب السحايا السلي.[41] لذا ما زال يستخدم بكثرة حتى في الدول التي يظهر تأثيره ضد السل الرئوي منعدمًا.


كوڤيد-19

اعتبارًا من مارس 2020 ، على الرغم من أن لقاح السل لا يحمي بشكل مباشر ضد كوفيد-19 ، يُعتقد أنه يعزز أجهزة المناعة وقد تم اقتراحه للدراسة.[42][43] تقوم هيئات البحث الإسبانية والفرنسية والألمانية والهولندية بإعداد تجارب باستخدام لقاحات  بي سي جي (BCG) المعدلة وراثيًا.[44] لقاح بي سي جي (BCG) في المرحلة 3 من التجارب في العاملين في مجال الرعاية الصحية في أستراليا وهولندا.[45] لا توصي منظمة الصحة العالمية باستخدامه للوقاية اعتبارًا من 13 أبريل 2020.[46]

لقاحات سل أخرى

انظر: لقاحات السل

المصادر

  1. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط "BCG Vaccine: WHO position paper" (PDF). Weekly epidemiological record. 4 (79): 25–40. Jan 23, 2004. Archived from the original (PDF) on 2015-09-21. Unknown parameter |deadurl= ignored (help)
  2. ^ "Revised BCG vaccination guidelines for infants at risk for HIV infection" (PDF). Wkly Epidemiol Rec. 82 (21): 193–196. May 25, 2007. PMID 17526121. Archived from the original (PDF) on March 4, 2016. Unknown parameter |deadurl= ignored (help)
  3. ^ Fuge, O; Vasdev, N; Allchorne, P; Green, JS (2015). "Immunotherapy for bladder cancer". Research and reports in urology. 7: 65–79. doi:10.2147/RRU.S63447. PMC 4427258. PMID 26000263.
  4. ^ Roy, A; Eisenhut, M; Harris, RJ; Rodrigues, LC; Sridhar, S; Habermann, S; Snell, L; Mangtani, P; Adetifa, I; Lalvani, A; Abubakar, I (5 August 2014). "Effect of BCG vaccination against Mycobacterium tuberculosis infection in children: systematic review and meta-analysis". BMJ (Clinical research ed.). 349: g4643. doi:10.1136/bmj.g4643. PMC 4122754. PMID 25097193.
  5. ^ Houghton, BB; Chalasani, V; Hayne, D; Grimison, P; Brown, CS; Patel, MI; Davis, ID; Stockler, MR (May 2013). "Intravesical chemotherapy plus bacille Calmette-Guérin in non-muscle invasive bladder cancer: a systematic review with meta-analysis". BJU international. 111 (6): 977–83. doi:10.1111/j.1464-410x.2012.11390.x. PMID 23253618.
  6. ^ "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)" (PDF). World Health Organization. April 2015. Archived from the original (PDF) on 13 December 2016. Retrieved 8 December 2016. Unknown parameter |deadurl= ignored (help)
  7. ^ "Vaccine, Bcg". International Drug Price Indicator Guide. Retrieved 6 December 2015.[dead link]
  8. ^ "Vaccine, Bcg". ERC. Retrieved 13 June 2016.
  9. ^ Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. p. 312. ISBN 9781284057560.
  10. ^ "BCG Vaccine | TB Symptoms | Tuberculin Skin Test | PPD | TB Signs".
  11. ^ Setia MS, Steinmaus C, Ho CS, Rutherford GW. (2006).
  12. ^ Merle, Corinne SC; Cunha, Sergio S; Rodrigues, Laura C (2010).
  13. ^ Tanghe, A., J. Content, J. P. Van Vooren, F. Portaels, and K. Huygen (2001).
  14. ^ Lamm DL, Blumenstein BA, Crawford ED (1991).
  15. ^ Mosolits S, Nilsson B, Mellstedt H. (2005).
  16. ^ أ ب ت NAOTO MIYAZAWA; KEIICHI SUEMASU; TOSHIRO OGATA; TAKESHI YONEYAMA; TSUGUO NARUKE; RYOSUKE TSUCHIYA (1979).
  17. ^ أ ب ت Lu, CY; Lin, GC; Gu, JZ; Zhou, GY; Cao, Y (Sep 1994).
  18. ^ Sari, Aysegul; Bal, Kaan; Tunakan, Mine; Ozturk, Cemil.
  19. ^ Faustman, DL; Wang L; Okubo Y; Burger D; Ban L; Man G; Zheng H; Schoenfeld D; Pompei R; Avruch J; Nathan D (Aug 2012).
  20. ^ "الإعلان رسمياً عن لقاح ضد مرض السُكري والعالم يحتفل". أنت والسكري. 2017-12-17. Retrieved 2017-12-18.
  21. ^ Nick Makwana and Andrew Riordan (2004), "Is medical therapy effective in the treatment of BCG abscesses?"
  22. ^ Govindarajan KK, Chai FY (2011).
  23. ^ WHO (2004).
  24. ^ Loi n° 50-7 du 5 janvier 1950
  25. ^ décret n° 2007-1111 du 17 juillet 2007
  26. ^ "relatif à l'obligation de vaccination par le BCG des professionnels listés aux articles L" (PDF).
  27. ^ Styblo, K; Meijer, J (March 1976).
  28. ^ "School 'TB jabs' to be scrapped".
  29. ^ Mahler HT, Mohamed Ali P (1955).
  30. ^ Tuberkulosevaksinasjon - veileder for helsepersonell - FHI
  31. ^ [1]Archived May 11, 2013 at the Wayback Machine[[تصنيف:مقالات ذات وصلات خارجية مكسورة from خطأ: زمن غير صحيح]]<span title=" منذ خطأ: زمن غير صحيح" style="white-space: nowrap;">[وصلة مكسورة] Archived 11 May 2013[Date mismatch] at the Wayback Machine.
  32. ^ Ficha metodológica
  33. ^ C. Oyunsolong, personal communication.
  34. ^ Fine PE, Carneiro IA, Milstein JB, Clements CJ (1999). Issues relating to the use of BCG in immunization programs. Geneva: WHO.
  35. ^ "Tuberculosis vaccine target found".
  36. ^ Fine PEM (1995).
  37. ^ Colditz, Graham A.; Brewer, TF; Berkey, CS; Wilson, ME; Burdick, E; Fineberg, HV; Mosteller, F (1994).
  38. ^ FINE, P (1 November 1995).
  39. ^ Roy A, Eisenhut M, Harris RJ et al. (2014).
  40. ^ Aronson NE, Santosham M, Comstock GW (2004).
  41. ^ Rodrigues LC, Diwan VK, Wheeler JG (1993).
  42. ^ "French doctor apologizes for 'Africa' coronavirus test idea". Deutsche Welle. 3 April 2020. Retrieved 11 April 2020.
  43. ^ Medical Hypotheses (nih.gov), Medical Hypotheses (6 April 2020). "Is Global BCG Vaccination Coverage Relevant to the Progression Of SARS-CoV-2 Pandemic?". Retrieved 13 April 2020.
  44. ^ de Vrieze, Jop (23 March 2020). "Can a century-old TB vaccine steel the immune system against the new coronavirus?". Science Magazine. Retrieved 11 April 2020.
  45. ^ "Clinical trials of BCG for Covid-19". NIH – Clinical Trials. US National Institute of Health. Retrieved 31 March 2020.
  46. ^ "Situation Report 13 April 2020 – COVID-19" (PDF). World Health Organisation. 13 April 2020. Retrieved 14 April 2020.

وصلات خارجية