أتورفاستاتين - Atorvastatin

هذه صفحة مكتوبة بالعربية البسيطة، انظر الصفحة الأصلية
Lipitor.png
Atorvastatin-3D-balls.png
أتورفاستاتين {{{English}}}
الاسم النظامي (أيوباك)
الاسم النظامي (أيوباك)
[R-(R*, R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylethyl)-3-phenyl-4- [(phenylamino)carbonyl]-1H- pyrrole-1-heptanoic acid
المعينات Identifiers
رقم CAS 134523-00-5
كود ATC C10AA05
PubChem 60823
بنك العقاقير APRD00055
بيانات كيميائية
الصيغة C33H34FN2O5 
كتلة جزيئية 558.64
بيانات الحركية الدوائية Pharmacokinetic
التوافر الحيوي 12%
الأيض الكبد
عمر النصف 14 ساعة
اخراج الصفراء
اعتبارات علاجية
فئة السلامة أثناء الحمل

D(استراليا) X(الولايات المتحدة)

الوضع القانوني

Prescription Only (S4)(استراليا) POM(المملكة المتحدة) -only(الولايات المتحدة)

المسارات فموي

أتورفاستاتين Atorvastatin (INN) (IPA: [əˈtɔvəˌstætn]), ويتم تسويقه تحت الاسم التجاري ليبيتور Lipitor وأسماء عديدة أخرى, هو أحد أعضاء طائفة من الأدوية تعرف باسم ستاتينات, تستخدم لخفض الكولسترول. أتورفاستاتين يثبط الإنزيم المحدد للمعدل الموجود في الأنسجة الكبدية التي تنتج مفالونات، وهو جزيء صغير يُستخدم في تخليق الكولسترول ومشتقات مفالونات أخرى. وهذا يخفـِّض كمية الكولسترول المنتـَج والذي بدوره الكمية الكلية من كولسترول الدهون منخفضة الكثافة.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

موانع الاستعمال[تحرير | عدل المصدر]

يجب اتخاذ الحذر عن العلاج بالأتورفاستاتين، لأنه في حالات نادرة قد يؤدي إلى انحلال الربيدات،[1] والتي يمكن أن تكون من العوامل الأساسية المسببة للإصابة بالفشل الكلوي الحاد بسبب زيادة المايوجلوبين في البول. إذا ما كان هناك شك في تشخيص، أو الإصابة بانحلال الربيدات، فيجب إيقاف العلاج بالأتورفاستاتين على الفور.[2] إلا أن التجارب تظهر أن الأتورفاستاتين قد يحمي وظائف الكلى.[3] كذلك يجب وقف الأتورفاستاتين لو حدث ارتفاع بدرجة ملحوظة في مستويات CPK لدى المريض أو لو كان هناك شك أو تشخيص للإصابة بالاعتلال العضلي. وتزيد احتمالية حدوث الاعتلال العضلي by the co-administration of cyclosporine, مشتقات حمض الفايبريك، إريثروميسين، نياسين، أزول، ومضادات الفطريات.[4]

ويحظر استخدام الأتورفاستاتين في حالات الحمل، وللكولسترول دورا هاما في سبيل التخليق الحيوي للكولسترول وأهميته في مراحل نمو الجنين، وتشمل تخليق الستيرويدات وتخليق غشاء الخلية. ولا ينصح باستخدام العقار للأمهات المرضعات لتأثيراته السلبية المحتملة على الرضع، فقد أثبتت التجارب المعملية على الفئران إمكانية إنتقال الأتورفاستاتين عن طريق لبن الأم.[4]


الآثار الضارة[تحرير | عدل المصدر]

كما ذكر من قبل، يعتبر الاعتلال العضلي مع ارتفاع كيناز الكيراتين (CK)[5] وانحلال الربيدات من أكثر الآثار الضارة لعقار الأتورفاستاتين بالرغم من ندرة حدوثها <1%.[6][4] الصداع من أكثر الآثار شيوعا، حيث يصيب 10% من الحالات. الآثار الجانبية التي تصيب 1–10% من المرضى عند استخدام أتورفاستاتين:

Atorvastatin and other statins are associated with anecdotal reports of memory loss by consumers, which have been seen in clinical practice in a tiny percentage of users, particularly women. Evidence is conflicting with anecdotal reports contrasting with a well-established association of high cholesterol with dementia. However, it is known that cholesterol synthesis is necessary for normal neuron functioning. According to Pfizer, the manufacturer of Lipitor, clinical trials "do not establish a causal link between Lipitor and memory loss."[7][8][9]

Elevation of alanine transaminase (ALT) and aspartate transaminase (AST) has been described in a few cases.[2][5]

تفاعلات العقار مع الطعام[تحرير | عدل المصدر]

التفاعلات مع الكلوفايبرات، الفينوفايبرات، الغيمفيببروزيل، وهي فايبرات تستخدم كعلاج تكميلي في العديد من حالات إرتفاع الكوليسترول، وتكون في صورة مركبة مع الستاتينات، مما يؤدي لإرتفاع احتمال الإصابة بالاعتلال العضلي وانحلال الربيدات.[5][10][11]

Co-administration of Atorvastatin مع احدى مثبطات CYP3A4 مثل الإيتراكونازول،[12] فقد يؤدي التليثروميسين والفوريكونازول، إلى زيادة تركيز الأتورفاستاتين، مما قد يؤدي إلى تفاعلات سلبية. وتقل احتمالية حدوثه مع مثبطات CYP3A4 الأخرى مثل الديلتيازيم، الإريثروميسين، الفلوكونازول، الكيتوكونازول، كلاريثروميسين، سيكلوسبورين، مثبطات البروتيناز، أو فيراباميل،[13] ونادرا مع مثبطات CYP3A4 الأخرى مثل الأميودارون والأبريبيتانت.[2] عادة ما يؤدي البوسنتان، الفوسفنيتوين، والفينيتوين، وهما محفزات CYP3A4، إلى تقليل تركيزات بلازما الأتورفاستاتين. في حالات نادرة جدا يمكن أن يقلل الباربيتورات، الكاربامازيبين، الإيفافيرنيز، النيفيرابين، الأوكسكاربازيبين، الريفامبين والريفاميسين،[14] وهم محفزات CYP3A4، يمكن أن يقلل من تركيزات بلازما الأتورفاستاتين. Oral contraceptives increased AUC values for norethindrone and ethinyl estradiol, these increases should be considered when selecting an oral contraceptive for a woman taking atorvastatin.[15]

ونادرا ما تسبب الأنتاسيدات في انخفاض تركيزات بلازما الأتورفاستاتين لكنها لا تأثر على فعالية تخفيض نسبة البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة.

يؤدي النياسين أيضا إلى زيادة معدل الإصابة ببالاعتلال العضلي وانحلال الربيدات.[2]

وتغير الستاتينات تركيزات العقاير الأخرى، مثل الوارفارين أو الديغوكسين، مما يؤدي إلى تغييرات في التأثير أو الحاجة إلى متابعة سريرية.[2]

مكملات فيتامين د lowers atorvastatin and active metabolite concentrations yet has synergistic تؤثر على مستويات الكوريسترول .[16] يعرف عصير الجريب فروت بأنه من المثبطات المعوية للCYP3A4. Co-administration of grapefruit juice with atorvastatin may cause an increase in Cmax and AUC, which can lead to adverse reactions or overdose toxicity.[17]

آلية العمل[تحرير | عدل المصدر]

As with other statins, atorvastatin is a competitive inhibitor of HMG-CoA reductase. Unlike most others, however, it is a completely synthetic compound. HMG-CoA reductase catalyzes the reduction of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) to mevalonate, which is the rate-limiting step in hepatic cholesterol biosynthesis. Inhibition of the enzyme decreases de novo cholesterol synthesis, increasing expression of low-density lipoprotein receptors (LDL receptors) on hepatocytes. This increases LDL uptake by the hepatocytes, decreasing the amount of LDL-cholesterol in the blood. Like other statins, atorvastatin also reduces blood levels of triglycerides and slightly increases levels of HDL-cholesterol.

In clinical trials, drugs that block cholesterol uptake like ezetimibe combine with and complement those that block biosynthesis like atorvastatin or simvastatin in lowering cholesterol or targeting levels of LDL.[18][19]


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

علم التحريك الدوائي[تحرير | عدل المصدر]

يمتص الأتورفاستاتين سريعا عن طريق الفم، ويبلغ الوقت التقريبي لتصل البلازما لأقصى تركيزاتها (Tmax) من ساعة إلى ساعتين. The absolute bioavailability of the drug is approximately 14%; however, the systemic availability for HMG-CoA reductase activity is approximately 30%. Atorvastatin undergoes high intestinal clearance and first-pass metabolism, which is the main cause for the low systemic availability. Administration of atorvastatin with food produces a 25% reduction in Cmax (معدل الإمتصاص) and a 9% reduction in AUC (extent of absorption), although food does not affect the plasma LDL-C-lowering efficacy of atorvastatin. Evening dose administration is known to reduce the Cmax (معدل الامتصاص) and AUC (extent of absorption) by 30% each. However, time of administration does not affect the plasma LDL-C lowering efficacy of atorvastatin.

Atorvastatin is highly protein bound (≥98%).

الآلية الرئيسية المقترحة لأيض الأتورفاستاتين عن طريق cytochrome P450 3A4 hydroxylation to form active ortho- and parahydroxylated metabolites, as well as various beta-oxidation metabolites. The ortho- and parahydroxylated metabolites are responsible for 70% of systemic HMG-CoA reductase activity. The ortho-hydroxy metabolite undergoes further metabolism via glucuronidation. As a substrate for the CYP3A4 isozyme, it has shown susceptibility to inhibitors and inducers of CYP3A4 to produce increased or decreased plasma concentrations, respectively. This interaction was tested in vitro with concurrent administration of إريثرومايسين, a known CYP3A4 isozyme inhibitor, which resulted in increased plasma concentrations of atorvastatin. Atorvastatin is also an inhibitor of cytochrome 3A4.

It is primarily eliminated via hepatic biliary excretion, with less than 2% of atorvastatin recovered في البول. Bile elimination follows hepatic and/or extra-hepatic metabolism. There does not appear to be any entero-hepatic recirculation. Atorvastatin has an approximate elimination half-life of 14 h. Noteworthy, the HMG-CoA reductase inhibitory activity appears to have a half-life of 20–30 h, which is thought to be due to the active metabolites. Atorvastatin is also a substrate of the intestinal P-glycoprotein efflux transporter, which pumps the drug back into the intestinal lumen during drug absorption.[2]

In hepatic insufficiency, plasma drug concentrations are significantly affected by concurrent liver disease. Patients with A-stage liver disease show a 4-fold increase in both Cmax and AUC. Patients with B-stage liver disease show an 16-fold increase in Cmax and an 11-fold increase in AUC.

Geriatric patients (>65 years old) exhibit altered pharmacokinetics of atorvastatin compared to young adults, with mean AUC and Cmax values that are 40% and 30% higher, respectively. Additionally, healthy elderly patients show a greater pharmacodynamic response to atorvastatin at any dose; therefore, this population may have lower effective doses.[4]

علم الجينات الدوائي[تحرير | عدل المصدر]

Several genetic polymorphisms have been found to be associated with a higher incidence of undesirable side-effects of atorvastatin. This phenomenon is suspected to be related to increased plasma levels of pharmacologically-active metabolites, such as atorvastatin lactone and p-hydroxyatorvastatin. Atorvastatin and its active metabolites may be monitored in potentially-susceptible patients using specific chromatographic techniques.[20][21][22][23]

الصيغ[تحرير | عدل المصدر]

علبة وحبة أتورفاستاتين (ليبيتور Lipitor) 40mg

أقراص كالسيوم أتورفاستاتين تسوقها فايزر تحت الاسم التجاري ليبيتور Lipitor، في أقراص (10, 20, 40 أو 80 مج) للتناول عن طريق الفم. الأقراص بيضاء، بيضاوية ومكسية برقاقة. وتعبئ فايزر العقار أيضاً مجموعاً مع عقاقير أخرى، مثل مع Caduet. وتوصي فايزر المرضي ألا يكسروا الأقراص بالنصف لأخذ نصف الجرعة، حتى لو أوصى الطبيب بذلك. في بعض البلدان، يُصنع أتورفاستاتين كالسيوم على شكل أقراص من قِبل منتجي العقاقير الغفل تحت أسماء تجارية مختلفة منها أتوريس Atoris، أتورليب Atorlip، ليبافاس Lipvas، سورتيس Sortis، تورفاست Torvast، تورفاكارد Torvacard، توتاليب Totalip، وتوليب Tulip.

المبيعات[تحرير | عدل المصدر]

ليبيتور هو أحد أكبر العقاقير مبيعاً في العالم. وقد بلغ حجم مبيعات شركة فايزر منه في عام 2010 حوالي 11.4 بليون دولار، في حين كانت مبيعاته في سنة 2008 تبلغ 12.4 بليون دولار.[24]


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

المصادر[تحرير | عدل المصدر]

  1. ^ Hermann, M; Bogsrud, MP; Molden, E; Åsberg, A; Mohebi, BU; Ose, L; Retterstol, K (2006). "Exposure of atorvastatin is unchanged but lactone and acid metabolites are increased several-fold in patients with atorvastatin-induced myopathy". Clin Pharmacol Ther. 79 (6): 532–9. doi:10.1016/j.clpt.2006.02.014. PMID 16765141. Unknown parameter |month= ignored (help)
  2. ^ أ ب ت ث ج ح Williams, D; Feely, J (2002). "Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors". Clin Pharmacokinet. 41 (5): 343–70. doi:10.2165/00003088-200241050-00003. PMID 12036392.
  3. ^ Keller, Daniel M. "PLANET I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients". de Zeeuw D. Different renal protective effects of atorvastatin and rosuvastatin in diabetic and non-diabetic renal patients with proteinuria. Results of the PLANET trials. 2010 European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Congress; June 27, 2010; Munich, Germany. theheart.org. Retrieved Mar. 31, 2011. Check date values in: |accessdate= (help)
  4. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش Lipitor: Prescribing Information. Pfizer. June 2009.
  5. ^ أ ب ت Ghirlanda, G; Oradei, A; Manto, A; Lippa, S; Uccioli, L; Caputo, S; Greco, AV; Littarru, GP (1993). "Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study". J Clin Pharmacol. 33 (3): 226–9. PMID 8463436. Unknown parameter |month= ignored (help)
  6. ^ خطأ استشهاد: وسم <ref> غير صحيح؛ لا نص تم توفيره للمراجع المسماة AMH2006
  7. ^ "Statin-Associated Memory Loss: Analysis of 60 Case Reports and Review of the Literature". Leslie R. Wagstaff, Pharm.D., Melinda W. Mitton, Pharm.D., Beth McLendon Arvik, Pharm.D., P. Murali Doraiswamy, M.D. in Pharmacotherapy. 2003;23(7). 25 July 2003. Retrieved 22 October 2010.
  8. ^ "The side effects of statins: Heart healthy and head harmful?". Michael O'Riordan. HeartWire. 12 February 2008. Retrieved 22 October 2010
  9. ^ "Can a Drug That Helps Hearts Be Harmful to the Brain?". Melinda Beck. The Wall Street Journal. 12 February 2008. Retrieved 24 October 2010.
  10. ^ Steiner, G (2007). "Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy?" (PDF). Diab Vasc Dis Res. 4 (4): 368–74. doi:10.3132/dvdr.2007.067. PMID 18158710. Unknown parameter |month= ignored (help)
  11. ^ Graham, DJ; Staffa, JA; Shatin, D; Andrade, SE; Schech, SD; La Grenade, L; Gurwitz, JH; Chan, KA; Goodman, MJ (2004). "Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs" (PDF). JAMA. 292 (21): 2585–90. doi:10.1001/jama.292.21.2585. PMID 15572716. Unknown parameter |month= ignored (help)
  12. ^ Mazzu, AL; Lasseter, KC; Shamblen, EC; Agarwal, V; Lettieri, J; Sundaresen, P (2000). "Itraconazole alters the pharmacokinetics of atorvastatin to a greater extent than either cerivastatin or pravastatin". Clin Pharmacol Ther. 68 (4): 391–400. doi:10.1067/mcp.2000.110537. PMID 11061579. Unknown parameter |month= ignored (help)
  13. ^ Neuvonen, PJ; Niemi, M; Backman, JT (2006). "Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance". Clin Pharmacol Ther. 80 (6): 565–81. doi:10.1016/j.clpt.2006.09.003. PMID 17178259. Unknown parameter |month= ignored (help)
  14. ^ Backman, JT; Luurila, H; Neuvonen, M; Neuvonen, PJ (2005). "Rifampin markedly decreases and gemfibrozil increases the plasma concentrations of atorvastatin and its metabolites". Clin Pharmacol Ther. 78 (2): 154–67. doi:10.1016/j.clpt.2005.04.007. PMID 16084850. Unknown parameter |month= ignored (help)
  15. ^ "C6E131FE-E7DF-4876-83F7-9156FC4E8228.xml". Cite journal requires |journal= (help); |access-date= requires |url= (help); |contribution= ignored (help)[التحقق مطلوب]
  16. ^ Schwartz, JB (2009). "Effects of vitamin D supplementation in atorvastatin-treated patients: a new drug interaction with an unexpected consequence". Clin Pharmacol Ther. 85 (2): 198–203. doi:10.1038/clpt.2008.165. PMID 18754003. Unknown parameter |month= ignored (help); |access-date= requires |url= (help)
  17. ^ Kane, GC; Lipsky, JJ (2000). "Drug-grapefruit juice interactions". Mayo Clin Proc. 75 (9): 933–42. doi:10.4065/75.9.933. PMID 10994829. Unknown parameter |month= ignored (help)
  18. ^ Villa, J; Pratley, RE (2010). "Ezetimibe/simvastatin or atorvastatin for the treatment of hypercholesterolemia in patients with the metabolic syndrome: the VYMET study". Curr Diab Rep. 10 (3): 173–5. doi:10.1007/s11892-010-0107-5. PMID 20425579. Unknown parameter |month= ignored (help)
  19. ^ McCormack, T; Harvey, P; Gaunt, R; Allgar, V; Chipperfield, R; Robinson, P; IN-PRACTICE study (2010). "Incremental cholesterol reduction with ezetimibe/simvastatin, atorvastatin and rosuvastatin in UK General Practice (IN-PRACTICE): randomised controlled trial of achievement of Joint British Societies (JBS-2) cholesterol targets". Int J Clin Pract. 64 (8): 1052–61. doi:10.1111/j.1742-1241.2010.02429.x. PMID 20487050. Unknown parameter |month= ignored (help)
  20. ^ Hermann M, Bogsrud MP, Molden E; et al. (2006). "Exposure of atorvastatin is unchanged but lactone and acid metabolites are increased several-fold in patients with atorvastatin-induced myopathy". Clin. Pharmacol. Ther. 79 (6): 532–539. doi:10.1016/j.clpt.2006.02.014. PMID 16765141. Explicit use of et al. in: |author= (help)CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  21. ^ Frudakis TN, Thomas MJ, Ginjupalli SN; et al. (2007). "CYP2D6*4 polymorphism is associated with statin-induced muscle effects". Pharmacogenet. Genomics. 17 (9): 695–707. doi:10.1097/FPC.0b013e328012d0a9. PMID 17700359. Explicit use of et al. in: |author= (help)CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  22. ^ Voora D, Shah SH, Spasojevic I; et al. (2009). "The SLCO1B1*5 genetic variant is associated with statin-induced side effects". J. Am. Coll. Cardiol. 54 (17): 1609–1616. doi:10.1016/j.jacc.2009.04.053. PMID 19833260. Explicit use of et al. in: |author= (help)CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  23. ^ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, California, 2008, pp. 120–121.
  24. ^ "Lipitor - Big Patent Expirations of 2010". fiercepharma. 2010-02-10.

وصلات خارجية[تحرير | عدل المصدر]

قراءات اضافية[تحرير | عدل المصدر]

تمّ الاسترجاع من "https://www.marefa.org/أتورڤاستاتين"